У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Системне лікування колоректального раку

Скорочений виклад

J. A. Meyerhardt, R. J. Mayer
N Engl J Med 352(5): 476-486

Колоректальний рак (рак ободової і прямої кишки) є третьою найпоширенішою злоякісною пухлиною в людини і другою за частотою причиною смерті від онкологічного захворювання у Сполучених Штатах, де у 2005 році було зареєстровано близько 145 920 нових випадків захворювання і 56 290 смертей від цього виду раку. У світі колоректальний рак є четвертою найпоширенішою злоякісною пухлиною з 1 023 000 новими випадками захворювання і 529 000 випадками смерті щороку.

Коли востаннє було опубліковано огляд системного лікування колоректального раку в журналі The New England Journal of Medicine в 1994 році, єдиним ефективним препаратом хіміотерапії для цього виду раку був фторурацил, однак відтоді відбулися значні зміни в цій ділянці. У цьому огляді ми розглянемо новіші цитотоксичні препарати і біологічні ліки, ефективні проти колоректального раку (таблиця 1), й оцінимо їх застосування як у лікуванні метастатичного раку, так і як компонентів ад’ювантної терапії. Обговорення підходів до комбінованого лікування (хірургічного методу, хіміотерапії і променевої терапії) у пацієнтів з раком прямої кишки виходить поза межі цього огляду.

Таблиця 1. Словник термінів у лікуванні колоректального раку*
Препарати, офіційно зареєстровані FDA

Фторурацил

Капецитабін (Кселода)

Іринотекан (Каптозар)

Оксаліплатин (Елоксатин)

Цетуксимаб (Ербітукс)

Бевацизумаб (Авастин)

Комбіновані схеми, офіційно зареєстровані FDA

IFL: іринотекан, болюсне введення фторурацилу і лейковорин — лікування першої лінії

FOLFIRI: іринотекан, інфузійний фторурацил і лейковорин — лікування першої лінії

FOLFOX: оксаліплатин, інфузійний фторурацил і лейковорин — лікування першої і другої ліній

Внутрішньовенний фторурацил і бевацизумаб — лікування першої лінії

Цетуксимаб та іринотекан — лікування пацієнтів з резистентністю до іринотекану і позитивним статусом рецепторів ЕФР

* FDA — Адміністрація ліків і харчових продуктів США, РЕФР — рецептор епідермального фактору росту.  Схема FOLFIRI, згідно з описом Дулліарда (Doulliard et al.), використовується найчастіше порівняно з іншими комбінаціями інфузійного фторурацилу, лейковорину та іринотекану, що офіційно зареєстровані FDA.  Для визначення статусу РЕФР використовують імуногістохімічний метод.

Встановлення стадії і прогностичні фактори

Патогістологічна стадія хвороби на момент встановлення діагнозу залишається найважливішим прогностичним фактором колоректального раку. Незважаючи на те, що система стадіювання за Дюксом була модифікована, глибина інвазії раку у стінку кишки і ступінь залучення регіонарних лімфатичних вузлів залишається основою системи встановлення стадії. Нині для встановлення стадії хвороби найчастіше застосовують систему TNM (tumor-nodus-metastasis) Американського об’єднаного комітету з раку, яка дає змогу передбачити ймовірність п’ятирічного виживання (таблиця 2).

Таблиця 2. Система визначення стадії TNM для колоректального раку
Стадія Класифікація TNM П’ятирічне виживання %
I T1-2N0M0 >90
IIA T3N0M0 60–86
IIB T4N0M0
IIIA T1-2N1M0 25–65
IIIB T3-4N1M0
IIIC T(будь-яке)N2M0
IV T(будь-яке)N(будь-яке)M1 5–7
Первинна пухлина (Т)
Тх: первинну пухлину неможливо оцінити
Тis: рак in situ
Т1: пухлина вростає в підслизовий шар
T2: пухлина вростає в м’язовий шар
Т3: пухлина проростає м’язовий шар і вростає в підсерозний шар
Т4: пухлина безпосередньо вростає в інші органи чи структури або перфорує вісцеральну очеревину
Статус регіонарних лімфатичних вузлів (N)
Nх: неможливо оцінити стан регіонарних лімфатичних вузлів
N0: немає метастазів у регіонарні лімфатичні вузли
N1: метастази в один-три лімфатичних вузли
N2: метастази в чотири або більше лімфатичних вузлів
Віддалені метастази (М)
Мх: неможливо визначити наявність або відсутність віддалених метастазів
М0: не виявлено віддалених метастазів
М1: виявлено віддалені метастази

*Інформація з публікації Гріна (Greene) і співавт.

Результати проспективних досліджень засвідчили, що застосування хіміотерапії у пацієнтів з метастатичною стадією хвороби приводить до збільшення виживання і поліпшує якість життя у порівняно з лише паліативним лікуванням. Метааналіз даних 13-ти таких досліджень продемонстрував, що системна хіміотерапія дає змогу поліпшити 1-річне виживання з 34 до 50 процентів, а також збільшити медіану виживання пацієнтів на 3,7 місяця.

ФТОРПІРИМІДИНИ
Механізм дії і дозування фторурацилу

Основним компонентом лікування колоректального раку є фторований піримідин фторурацил, який діє в основному шляхом пригнічення активності фермента тимідилатсинтетази — ключового ферменту у процесі синтезу піримідинових нуклеотидів. Фторурацил переважно вводять у комбінації з лейковорином (відновлений фолінат), який стабілізує зв’язування фторурацилу з тимідилатсинтетазою, посилюючи таким чином інгібування синтезу ДНК. У пацієнтів із поширеним колоректальним раком лікування фторуацилом з лейковорином приводить до зменшення розміру пухлин на 50 процентів або більше в понад 20 процентів пацієнтів (частота об’єктивної відповіді) і збільшує медіану виживання з приблизно 6 місяців (без лікування) до близько 11 місяців.

Основні побічні ефекти фторурацилу залежать від методу введення препарату. Якщо препарат застосовують за схемою “ударного” дозування з болюсним введенням протягом п’яти послідовних днів кожні чотири-п’ять тижнів, то найпоширенішими побічними ефектами лікування є нейтропенія і стоматит. Якщо ж препарат вводять болюсним методом щотижня, поширенішим побічним ефектом лікування є пронос. Для схем з тривалим внутрішньовенним введенням фторурацилу (з застосуванням переносних інфузійних помп-інфузоматів) характерна менша частота гематологічної і шлунково-кишкової токсичності, однак більша частота еритродизестезії долонь і підошов (синдром “руки-стопи”). Незважаючи на те, що схеми з тривалим внутрішньовенним введенням препарату раніше вважали дорожчими і менш зручними порівняно з болюсним введенням, останні аналізи засвідчують незначну різницю у вартості і якості життя пацієнтів між болюсним і тривалим внутрішньовенним введенням. Мало того, виявилось, що тривала інфузія є помірно ефективніша порівняно із швидким болюсним введенням препарату.

Пероральні фторпіримідини

Ранні спроби приймати фторурацил перорально стали непопулярними після публікації результатів подвійно сліпого, рандомізованого дослідження з паралельними групами, які засвідчили більшу ефективність внутрішньовенного введення фторурацилу порівняно з пероральним. Фармакокінетичні дослідження плазми свідчать, що відмінність зумовлена мінливим всмоктуванням перорального препарату у травному каналі, що, у свою чергу, може бути наслідком нестабільної концентрації дигідропіримідиндигідрогенази (основного ферменту в катаболізмі препарату) у слизовій оболонці кишок. Стратегіями подолання цієї проблеми є прийом препарату-попередника фторурацилу, який всмоктується в незміненому вигляді і метаболічно активується після всмоктування у травному каналі і комбінований пероральний прийом фторурацилу з препаратами, які пригнічують активність дигідропіримідиндигідрогенази.

Капецитабін є препаратом-попередником, що за три ферментативні етапи перетворюється на фторурацил. Побічні ефекти капецитабіну подібні до ефектів фторурацилу при його тривалому внутрішньовенному введенні. Синдром “руки-стопи” є поширеним побічним ефектом; іншими побічними ефектами є пронос, нудота, блювання і пригнічення кісткового мозку. У двох рандомізованих клінічних дослідженнях з порівнянням капецитабіну і щомісячної схеми введення фторурацилу з лейковорином було продемонстровано, що частота об’єктивної відповіді в пацієнтів у групі прийому капецитабіну помірно збільшувалась (від 19 до 25 процентів порівняно з 15 процентами), однак медіана загального виживання була подібна при лікуванні за двома схемами (від 12 до 13 місяців). Ерозії в ротовій порожнині і пригнічення кісткового мозку частіше розвиваються в пацієнтів у групі внутрішньовенного введення фторурацилу в ударних дозах, тоді як у пацієнтів у групі прийому капецитабіну частіше розвивається синдром “руки-стопи”.

Прикладом комбінації перорального фторурацилу з інгібітором дигідропіримідиндигідрогенази є поєднання урацилу з тефагуром, (УФТ, Мерк Сероно), що є офіційно затвердженою схемою лікування за межами США. Тефагур, який є препаратом-попередником фторурацилу, поєднується з урацилом, який конкурентно пригнічує активність дигідропіридиндигідрогенази, що поліпшує всмоктування і біодоступність тегафуру. Комбінація застосовується переважно в поєднанні з пероральним прийомом лейковорину. У двох рандомізованих дослідженнях у результаті такого лікування частота відповіді і медіана загального виживання були подібні до показників, характерних для лікування парентеральним фторурацилом і лейковорином.

Як препарати монотерапії пероральні фторпіримідини мають ліпший профіль безпеки, зручності й фінансової ефективності порівняно з болюсним внутрішньовенним введенням фторурацилу протягом п’яти послідовних днів кожні чотири-п’ять тижнів. Залишається з’ясувати, чи будуть спостерігатися такі переваги при порівнянні пероральних препаратів з менш токсичними методами внутрішньовенного введення фторурацилу (наприклад, щотижневе болюсне введення), чи при комбінації з парентеральними хіміопрепаратами.

Ад’ювантне лікування фторурацилом

Протягом багатьох років застосування фторурацилу як препарату ад’ювантного лікування після радикального хірургічного видалення раку II стадії (пухлина стадії Т3 або Т4 без залучення регіонарних лімфатичних вузлів) або раку III стадії (будь-яка первинна пухлина з залученням лімфовузлів) вважали неефективним. Попередні рандомізовані дослідження були обмежені недостатньою кількістю пацієнтів і неоптимальним дотриманням схеми прийому хіміотерапії. Ліпше сплановані і здійснені рандомізовані дослідження у пацієнтів із III стадією хвороби засвідчили, що застосування внутрішньовенного фторурацилу або фторурацилу з лейковорином поліпшує виживання пацієнтів. Сукупний аналіз результатів у пацієнтів з III стадією хвороби, які брали участь у сімох клінічних дослідженнях ад’ювантної хіміотерапії, засвідчив, що ад’ювантна хіміотерапія збільшує імовірність життя пацієнтів через п’ять років без рецидиву хвороби з 42 до 58 процентів, а загальне п’ятирічне виживання — з 51 до 64 процентів. Результати двох недавніх рандомізованих досліджень із порівнянням капецитабіну або урацилу з тефагуром з парентеральним введенням фторпіримідинів продемонстрували, що обидва методи лікування мають однакову ефективність. Ад’ювантне лікування виявилось однаково ефективним у пацієнтів похилого віку і більш молодих пацієнтів.

Однак цінність післяопераційного лікування на основі фторурацилу після хірургічного видалення раку ободової кишки II стадії залишається невирішеним питанням. У жодному з рандомізованих клінічних досліджень не було продемонстровано переваг у виживанні в цій групі пацієнтів, і аналіз сукупних даних семи таких досліджень засвідчив, що п’ятирічна ймовірність виживання лежить у межах 80 процентів з лікуванням або без нього. Група експертів Американського товариства клінічної онкології (ASCO) недавно зробила висновок, що ад’ювантну хіміотерапію не слід рутинно рекомендувати всім пацієнтам з раком II стадії. Враховуючи наявні дані, абсолютна перевага у виживанні при такому лікуванні не може перевищувати 5 процентів, і для виявлення ймовірно малої користі необхідно дібрати в дослідження як мінімум 4000 пацієнтів. Ретроспективний підгруповий аналіз засвідчив, що у пацієнтів із наявністю прогностичних факторів підвищеного ризику рецидиву (наприклад, вростання пухлини в суміжні органи, перфорація кишки або кишкова непрохідність) застосування ад’ювантної терапії може бути корисним; однак у жодному з проспективних досліджень не вдалося підтвердити таке спостереження. Згідно з даними страхових компаній, таке лікування отримують 30 процентів пацієнтів з раком II стадії, застрахованих у програмі Medicare (тобто громадян США у віці понад 65 років).

Регіонарне лікування фторпіримідинами

Введення хіміотерапевтичних препаратів безпосередньо в печінку при наявності метастазів у печінці обґрунтовують подвійним кровопостачанням печінки — пухлини в основному постачаються кров’ю з печінкової артерії, тоді як кров із портальної вени живить нормальну паренхіму печінки. Введення фторурацилу або його аналога флоксуридину в печінкову артерію приводить до подвоєння частоти відповіді порівняно з системним введенням фторурацилу. Однак не було продемонстровано переваг у виживанні у пацієнтів із поширенішим раком, в основному внаслідок наявності метастазів поза межами печінки. Більше того, практичне значення цього методу обмежують його токсичні ефекти, до яких належать хімічний гепатит, холангіт, а також ускладнення катетеризації і вартість лікування в цілому.

Поки що рандомізовані дослідження з введенням фторурацилу або флоксуридину у плані ад’ювантного лікування після резекції метастазів у печінку на противагу лише хірургічному лікуванню або системній хіміотерапії не дали змоги продемонструвати поліпшення імовірності вилікування з допомогою такого типу ад’ювантної терапії, хоча в одному з цих досліджень було засвідчено суттєву різницю у виживанні в заздалегідь визначеній часовій точці через два роки.

ІРИНОТЕКАН
Механізм дії і токсичні ефекти

Іринотекан — це напівсинтетична похідна природного алкалоїда камптотецину, який здійснює свій цитотоксичний ефект шляхом взаємодії з ферментом топоізомеразою I. Цей фермент залучений у процес розкручування ДНК для реплікації і транскрипції, він відповідає за створення розривів в одному з ланцюгів ДНК. Такі розриви переважно тимчасові і швидко відновлюються, однак камптотецин стабілізує такі розриви шляхом взаємодії з вилкою реплікації, що призводить до фрагментації ДНК і смерті клітини.

Іринотекан є препаратом-попередником, який шляхом гідролізу під впливом печінкової карбоксилестерази перетворюється на активний метаболіт SN-38. SN-38 трансформується в неактивну глюкуронізовану форму під впливом ізоформи 1 уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (UGT1A1), яка виводиться з сечею і жовчю. Декілька додаткових метаболітів іринотекану утворюються шляхом оксидативного метаболізму ферментами CYP3A4 і CYP3A5 цитохрому Р-450.

Токсичними ефектами іринотекану є пронос, пригнічення кісткового мозку, нудота, блювання і облисіння. Поліморфізм ферменту UGT1A1, очевидно, корелює з важкістю шлунково-кишкових ефектів і пригніченням кісткового мозку, і нині у процесі підготовки перебувають клінічні дослідження з метою індивідуалізації дозування препарату на основі фармакогеномного профілю пацієнта.

Лікування метастатичної хвороби з застосуванням іринотекану

У двох рандомізованих дослідженнях із застосуванням монотерапії іринотеканом у лікуванні другої лінії у пацієнтів із поширеним колоректальним раком, які в анамнезі отримували фторурацил у болюсній схемі, було засвідчено поліпшення медіани загального виживання на два-три місяці порівняно з лише симптоматичним лікуванням або тривалим внутрішньовенним введенням фторурацилу, що супроводжувалось однаковою або ліпшою якістю життя. Пізніше іринотекан вивчали в комбінації з фторурацилом і лейковорином у первинному лікуванні метастатичного колоректального раку; застосування болюсної схеми (відома під скороченою назвою IFL) вивчали в Північній Америці, натомість схему з 48-годинним внутрішньовенним введенням застосовували в Європі. Результати обох цих кооперованих досліджень засвідчили, що комбінація з трьох препаратів приводила до вдвічі більшої ймовірності 50-процентного або ще суттєвішого зменшення розмірів пухлин порівняно з фторурацилом і лейковорином, унаслідок чого медіана виживання збільшувалась на 2 місяці.

Додавання іринотекану до болюсної схеми введення фторурацилу і лейковорину збільшує ймовірність клінічно суттєвої мієлосупресії і проносу. У зв’язку з такими характеристиками токсичності при перших спробах застосування комбінації іринотекану, фторурацилу і лейковорину спостерігали більшу частоту випадків смерті від лікування, ніж очікували; однак швидка діагностика і лікування токсичних ефектів, а також урегулювання дозування і схеми введення препаратів зробили таке поєднання препаратів безпечнішим для пацієнтів.

ОКСАЛІПЛАТИН
Механізм дії і токсичні ефекти

Оксаліплатин — це похідна платини третього покоління, яка формує продукти приєднання ДНК великого розміру і призводить до апоптозу клітини. Незважаючи на неефективність інших препаратів платини (таких як цисплатин і карбоплатин) у лікуванні колоректального раку, доклінічні дані з клітинних ліній людини свідчать про те, що оксаліплатин може мати застосування при цьому виді раку. Мало того, оксаліплатин і фторурацил виявились препаратами з високим синергізмом не лише в доклінічних моделях, а й у подальших клінічних дослідженнях. Можливим механізмом такого синергізму може бути негативне регулювання тимідилатсинтетази оксаліплатином, що, у свою чергу, посилює ефективність фторурацилу.

Профіль токсичності оксаліплатину відрізняється від профілю цисплатину і карбоплатину. Порушення функції нирок, облисіння й ототоксичні ефекти трапляються рідко, тоді як нейропатія є поширенішим побічним ефектом. Описано два типи нейропатії. Більшість пацієнтів страждають на транзиторну дизестезію, яка проявляється занімінням і поколюванням рук і стоп, а також довкола рота, що посилюються при холодній температурі. Після кількох місяців лікування в пацієнтів може розвинутись кумулятивна, залежна від дози сенсорна нейропатія, для якої характерне утримання дизестезії і парестезії між циклами лікування; ці ефекти переважно зменшуються після припинення лікування.

Лікування метастатичної хвороби з застосуванням оксаліплатину

Незважаючи на те, що оксаліплатин характеризується обмеженою ефективністю при застосуванні в першій або другій лінії лікування у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, клінічні переваги спостерігали при поєднанні його з болюсним введенням фторурацилу і лейковорину з подальшим 46-годинним внутрішньовенним введенням фторурацилу; ця схема відома під назвою FOLFOX. У рандомізованих клінічних дослідженнях було неодноразово продемонстровано, що лікування за схемою FOLFOX збільшує частоту відповіді і час до прогресування хвороби порівняно з застосуванням фторурацилу і лейковорину в лікуванні першої або другої лінії у пацієнтів із поширеним колоректальним раком. Спостерігали тенденцію до поліпшення загального виживання, однак вона не досягла статистичної достовірності в цих дослідженнях.

Чи є оптимальна схема лікування метастатичного раку першої лінії?

Недавно було опубліковано результати порівняння ефективності комбінації іринотекану, фторурацилу і лейковорину з комбінацією оксаліплатину, фторурацилу і лейковорину в первинному лікуванні метастатичного колоректального раку (таблиця 3). У кооперованому дослідженні, здійсненому в Північній Америці, 795 пацієнтів були розподілені за принципом рандомізації у групи лікування за схемами IFL, FOLFOX і комбінацією іринотекану з оксаліплатином (IROX). У пацієнтів у групі лікування за схемою FOLFOX показники частоти відповіді, часу до прогресування хвороби і загального виживання були ліпші порівняно з показниками у групах лікування за схемами IFL і IROX. Однак очевидні переваги схеми FOLFOX могли бути зумовлені нерівномірною доступністю препаратів другої лінії на момент здійснення дослідження, оскільки 60 процентів пацієнтів у групі первинного лікування за схемою FOLFOX надалі отримували іринотекан, тоді як лише 24 проценти пацієнтів у групі лікування за схемою IFL пізніше отримували оксаліплатин. Крім того, схема IFL базується на болюсному введенні фторурацилу, що може бути гіршим від дводенного внутрішньовенного введення фторурацилу у схемі FOLFOX. Незважаючи на сказане, ці дані підтримують доцільність застосування схеми на основі оксаліплатину в першій лінії комбінованого лікування пацієнтів із метастатичною хворобою.

Таблиця 3. Порівняльні дослідження іринотекану й оксаліплатину
як препаратів першої лінії в лікуванні метастатичного колоректального раку*
Дослідження і схеми Кількість пацієнтів Частота відповіді % Коефіцієнт Р Медіана часу до прогресування, місяці Коефіцієнт Р Медіана загального виживання Коефіцієнт Р
Голдберг (Goldberg et al.)
IFL 264 31 7,0 15,0
FOLFOX 267 45 <0,001 9,3 0,002 19,5 <0,001
IROX 264 35 0,3 6,5 0,5 17,4 0,04
Турніганд (Tournigand et al.)
FOLFIRI 109 56 8,5 21,5
FOLFOX 111 54 НД 8,0 0,3 20,6 0,99
Гроті (Grothey et al.)
Іринотекан + капецитабін 79 43 7,9 >16
Оксаліплатин + капецитабін 82 51 0,3 7,9 0,3 >16 НД

* У цій таблиці наведені результати досліджень лише лікування першої лінії. IFL — іринотекан і болюсне введення фторурацилу; FOLFOX — оксаліплатин, інфузійний фторурацил і лейковорин; FOLFIRI — іринотекан, інфузійний фторурацил і лейковорин; НД — недостовірно.

 Коефіцієнти Р стосуються порівнянь зі схемою IFL (контроль) у дослідженні під керівництвом Goldberg et al., зі схемою FOLFIRI в дослідженні Tournigand et al. і з комбінацією іринотекану з капецитабіном у дослідженні Grothey et al.

 У цих дослідженнях пацієнти переходили в іншу групу лікування на момент прогресування хвороби або непереносимості лікування першої лінії.

У двох європейських дослідженнях із плановою перехресною схемою вивчали це питання (таблиця 3). Турніганд (Tournigand et al.) і співавт. у своєму дослідженні на матеріалі 220 пацієнтів засвідчили, що лікування за інфузійною схемою з фторурацилом, лейковорином та іринотеканом (FOLFIRI) з подальшим лікуванням за схемою FOLFOX дає змогу отримати такі ж показники частоти відповіді і медіани загального виживання, що й при лікуванні за схемою FOLFOX з подальшим переходом на схему FOLFIRI. У подібному за своєю схемою дослідженні Гротея (Grothey et al.) і співавт. на матеріалі 161 пацієнта не було виявлено чіткої різниці в ефективності між комбінацією капецитабіну з іринотеканом і комбінацією капецитабіну з оксаліплатином. Кінцева інтерпретація результатів цих досліджень обмежена малою кількістю пацієнтів, однак послідовність результатів свідчить про еквівалентність схем на основі іринотекану і схем на основі оксаліплатину при поєднанні їх із відповідним лікуванням на основі фторурацилу.

Таким чином, ще не з’ясовано оптимальну послідовність застосування цих хіміопрепаратів. Вибір початкового лікування може залежати від супутніх захворювань у конкретного пацієнта на вихідному етапі. Наприклад, у пацієнтів із супутньою нейропатією більш відповідним лікуванням буде схема на основі іринотекану, ніж на основі оксаліплатину, який має нейротоксичні ефекти, натомість у пацієнтів із супутніми розладами травного каналу оптимальнішою схемою буде комбінація на основі оксаліплатину, ніж іринотекану, який може мати токсичний вплив у травному каналі. Незалежно від вибору початкового лікування застосування кожного з цих цитотоксичних препаратів у певний період перебігу хвороби приводить до збільшення виживання пацієнтів.

Включення оксаліплатину та іринотекану у схеми ад’ювантного лікування

Спроби включити іринотекан і оксаліплатин у схеми ад’ювантного лікування були предметом вивчення як мінімум чотирьох клінічних досліджень. Первинні результати двох цих досліджень уже опубліковані.

Зальц (Saltz) і співавт. включили 1264 пацієнтів із III стадією хвороби у групи лікування за схемою IFL або схемою з болюсним введенням фторурацилу і лейковорину. Після періоду контрольного спостереження тривалістю 2,6 року лікування за схемою IFL не поліпшувало імовірності розвитку рецидиву чи загального виживання, однак суттєво збільшувало ризик розвитку проносу або мієлосупресії. Такий неочікуваний результат підкреслює необхідність ставитися обережно до перенесення позитивних результатів лікування з метастатичного захворювання на ад’ювантне лікування. Результати європейського дослідження з застосування інфузійного фторурацилу в комбінації з іринотеканом ще не відомі.

З іншого боку, первинні результати європейського дослідження на матеріалі 2200 пацієнтів із II і III стадіями раку ободової кишки, яких розподіляли за принципом рандомізації у групу лікування за схемою FOLFOX і групу застосування інфузійного фторурацилу з лейковорином, засвідчили, що лікування за схемою FOLFOX приводило до збільшення імовірності уникнути рецидиву через чотири роки (76 процентів на противагу 69 процентам, р < 0,001). Ця різниця була набагато очевидніша в пацієнтів із III стадією хвороби (70 процентів у групі лікування за схемою FOLFOX на противагу 61 проценту у групі комбінації фторурацилу з лейковорином, р = 0,002), ніж у пацієнтів з II стадією хвороби (85 процентів на противагу 81 проценту, різниця недостовірна). Досі не було засвідчено статистично достовірного збільшення загального виживання при застосуванні схеми FOLFOX. Периферична нейропатія була основним побічним ефектом схеми FOLFOX і траплялась у 92 процентів пацієнтів, і в 12 процентів хворих цей побічний ефект був третього ступеня важкості (тобто перешкоджав виконувати щоденні дії). Нейротоксичні ефекти були в основному зворотними; через 18 місяців після закінчення лікування 76 процентів пацієнтів не мали жодних неврологічних змін, і лише в 4 процентів були залишкові симптоми 2 або 3 ступеня важкості. Ці дані розширили можливості лікування пацієнтів із ранньою стадією захворювання, однак ризик і користь такого більш токсичного лікування слід оцінювати в кожного окремого пацієнта.

Таргетна терапія

У лабораторних дослідженнях було виявлено молекулярні структури у тканині пухлин, які можуть бути специфічними цілями для лікування. Метою такої лікувальної стратегії є втручання у клітинні біохімічні процеси, що критично важливі для росту пухлини, метастазів, збільшення виживання і, можливо, зменшення токсичних ефектів, пов’язаних із менш специфічними схемами цитотоксичної хіміотерапії. Нині у клінічне лікування поширеного колоректального раку включено два перспективні класи таргетних препаратів: антагоністи рецептора епідермального фактору росту і інгібітори ангіогенезу.

Цетуксимаб*

Рецептор епідермального фактору росту — це трансмембранний глікопротеїн, залучений у сигнальний шлях регуляції росту клітин, їх диференціації, проліферації і програмованої смерті. Рецептор розміщений на поверхні нормального епітелію, його кількість значно більша на поверхні клітин певних пухлин. Така посилена експресія асоціюється з гіршим прогнозом колоректального раку. Пригнічення активності — цієї цілі можна досягти з допомогою антитіл, спрямованих проти позаклітинного компонента або розчинного ліганда рецептора, інгібіторів обов’язкової димеризації рецептора або малих молекул, які перешкоджають фосфорилюванню рецептора під впливом внутрішньоклітинної тирозинкінази. Цетуксимаб (Ербітукс, також відомий під назвою С-225) є моноклональним антитілом проти позаклітинного компонента рецептора, недавно цей препарат став першим таким інгібітором, офіційно зареєстрованим у США для лікування метастатичного колоректального раку.

У доклінічних дослідженнях було засвідчено не лише наявність терапевтичного синергізму між цетуксимабом і хіміотерапевтичними препаратами, а й можливість такого синергізму в пухлинних клітинах, які резистентні до іринотекану. Зальц (Saltz) і співавт. застосували комбінацію цетуксимабу з іринотеканом у 121 пацієнта з поширеним колоректальним раком, що виявився нечутливим до іринотекану; у 19 процентів пацієнтів рентгенологічно було зареєстровано об’єктивне зменшення пухлин (таблиця 4). Для визначення, чи був такий протипухлинний ефект зумовлений синергізмом між двома препаратами, чи незалежною активністю самого цетуксимабу, 60 пацієнтів отримали лікування лише антитілом; у 10 процентів із них було рентгенологічно задокументовано суттєве зменшення розмірів пухлин.

Такі результати були підтверджені і доповнені колективом дослідників під керівництвом Каннінгема (Cunningham), які рандомізували пацієнтів із нечутливим до іринотекану поширеним колоректальним раком у групу лікування лише цетуксимабом і групу застосування іринотекану з цетуксимабом (таблиця 4). Результати цього більшого клінічного дослідження були практично ідентичні — 23-процентна частота регресії пухлин у пацієнтів у групі комбінованого лікування й 11-процентна — у групі монотерапії цетуксимабом

У дослідженні ACROBAT (108) вивчали ефективність Цетуксимабу в комбінації з FOLFOX-4 у пацієнтів із експресією EGFR і метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували хіміотерапії. FOLFOX-4: Елоксатин-85 мг/м2 + ЛВ-200 мг/м2 2-годинна інфузія + 5ФУ-400 мг/м2 внутрішньовенно струминно, потім 600 мг/м2 у вигляді 22-годинної інфузії в 1 та 2 дні. Лікування повторювали 1 раз на 2 тижні. Цетуксимаб вводили у стандартному режимі-400 мг/м2/250 мг/м2 1 раз на тиждень. Загальна ефективність комбінації FOLFOX-4, яку оцінювали в 42 пацієнтів, становила 81% при наявності повної ремісії у 5% пацієнтів. Стабілізація захворювання спостерігалась у 17% випадків. Прогресування процесу настало тільки у 2% пацієнтів. Контроль росту пухлини становив 98%. Медіана часу до прогресування була 12,3 місяця. Дуже цікавим фактом у цьому дослідженні було те, що 9 пацієнтів до включення в дослідження мали неоперабельні пухлини. З них 8-ми хворим після проведеного лікування було проведено радикальну резекцію.

Нині продовжуються дослідження ІІ-ІІІ фази вивчення Цетуксимабу в комбінаціях з FOLFOX, FOLFIRI, XELIRI, TEGAFIRI, з Бевацизумабом у 1-й лінії лікування метастатичного колоректального раку (CALGB 80405, CRYSTAL, OPUS, COIN,CECOG).

Побічні ефекти цетуксимабу переважно незначні, найпоширенішими з них є шкірна висипка, сухість і тріщини шкіри; менш поширеними є алергічні реакції на введення препарату (виникають у менш як 3 процентів пацієнтів і зумовлюють смерть менш ніж в 1 випадку на 1000). Шкірна висипка незначної інтенсивності буває у більшості пацієнтів, однак важкі випадки з розвитком значного болю, свербіння або інфекції трапляються рідко. Варто зазначити, що розвиток і важкість висипки корелює зі збільшеною імовірністю об’єктивної відповіді; механізм такого зв’язку ще не з’ясований. Ці дані свідчать, що Ербітукс ефективний у підгрупі пацієнтів із поширеним колоректальним раком. Опубліковані дослідження виконувались на матеріалі пацієнтів з імуногістохімічно підтвердженою експресією епідермального фактору росту. Однак ступінь такої експресії не пов’язана з імовірністю регресії пухлин, що ставить під сумнів доцільність обов’язкового визначення експресії рецептора до початку лікування цетуксимабом і свідчить про можливість взаємодії препарату з іншими молекулярними цілями.

Бевацизумаб

Визнання факту, що пухлини індукують формування кровоносних судин, зумовлюючи їх видовження більш ніж на декілька міліметрів, було стимулом для спроб пригнічення цього типу ангіогенезу з метою контролю росту і поширення клітин пухлин. Найуспішніші з таких спроб були зосереджені на нейтралізації судинного ендотеліального фактору росту, який є розчинним білком, необхідним для ангіогенезу. У декількох клінічних дослідженнях у пацієнтів із поширеним колоректальним раком (таблиця 4) застосовували комбінацію хіміотерапевтичних препаратів із бевацизумабом (Авастин) — гуманізованим антитілом проти судинного ендотеліального фактору росту. У невеликому рандомізованому дослідженні 2 фази у пацієнтів, які до того не отримували жодного лікування з приводу метастатичного раку, було засвідчено, що бевацизумаб збільшував імовірність відповіді пухлин порівняно з лише застосуванням фторурацилу з лейковорином. Такі спроби стали підставою для проведення двох одночасних рандомізованих досліджень 3 фази.

Таблиця 4. Дослідження цільового лікування
метастатичного колоректального раку*
Дослідження і схема Тип дослідження Кількість пацієнтів Частота відповіді % Медіана часу до прогресування, місяців Медіана загального виживання, місяців
Цетуксимаб
Saltz et al.: цетуксимаб та іринотекан 2 фаза 121 19 НП НП
Saltz et al.:
лише цетуксимаб
2 фаза 57 11 1,4 6,4
Cunningham et al. 2 фаза, рандомізоване
Лише цетуксимаб 111 11 1,5 6,9
Цетуксимаб та іринотекан 218 23 4,1 8,6
Бевацизумаб
Kabbinavar et al. 2 фаза, рандомізоване
Фторурацил і лейковорин 36 17 5,2 13,8
Фторурацил, лейковорин і бевацизумаб 68 32 7,4 16,1 і 21,5
Kabbinavar et al. 3 фаза
Фторурацил і лейковорин 105 15 5,5 12,9
Фторурацил, лейковорин і бевацизумаб 104 26
(р = 0,06)
9,2
(Р < 0,001)
16,6
(Р = 0,16)
Hurvitz et al. 3 фаза
IFL 412 35 6,2 15,6
IFL і бевацизумаб 403 45
(р = 0,004)
10,6
(Р < 0,001)
20,3
(Р < 0,001)

* НП — не повідомляли; IFL — іринотекан, фторурацил і лейковорин.

 Пацієнтам у групі лікування цетуксимабом дозволяли переходити у групу лікування іринотеканом і цетуксимабом після прогресування хвороби. Сорок чотири пацієнти з групи лікування цетуксимабом перейшли в іншу групу, з них у 3,6% спостерігали часткову регресію і в 35,7% — стабілізацію хвороби.

 У цьому дослідженні пацієнти у двох групах отримували бевацизумаб: в одній групі пацієнти отримували по 10 мг на кг маси тіла з медіаною загального виживання 16,1 місяця, у другій групі пацієнти отримували по 5 мг на кг маси тіла з медіаною загального виживання 21,5 місяця.

Гурвітз (Hurvitz) і співавт. розподілили 815 пацієнтів у групу лікування за схемою IFL з бевацизумабом і групу застосування хіміотерапії IFL із плацебо. Додавання бевацизумабу привело до вражаючого, статистично суттєвого збільшення частоти відповіді і збільшення медіани загального виживання на 4,7 місяця (до 20,3 місяця на противагу 15,6 місяця при застосуванні IFL з плацебо). У дослідженні на матеріалі пацієнтів із непереносимістю іринотекану Каббінавар (Kabbinavar) і співавт. з’ясували, що додавання бевацизумабу до фторурацилу з лейковорином поліпшує частоту відповіді і збільшує час до прогресування пухлин, однак суттєво не збільшує медіани виживання. В обох дослідженнях спостерігали зв’язок бевацизумабу зі зворотною гіпертензією і протеїнурією, однак загалом пацієнти добре переносили лікування. Недавно було засвідчено статистично суттєве збільшення медіани виживання при додаванні бевацизумабу до хіміотерапії за схемою FOLFOX порівняно з лише хіміотерапією FOLFOX у пацієнтів із поширеним колоректальним раком, які до того отримували лікування за схемою на основі іринотекану.

Адміністрація ліків і харчових продуктів США (FDA) зареєструвала бевацизумаб як препарат комбінованого лікування в поєднанні з будь-якими схемами на основі внутрішньовенного фторурацилу в пацієнтів з поширеним колоректальним раком. Незважаючи на те, що додавання цього препарату, безперечно, є прогресом у лікуванні цього захворювання, необхідні додаткові дослідження для оцінки його клінічного значення. Бевацизумаб не проявляє ефективність при самостійному застосуванні, і досі невідома його ефективність при поєднанні зі схемами хіміотерапії на основі невнутрішньовенного фторурацилу. Також невідомо, чи зумовлена його активність в основному антиангіогенним ефектом, чи впливом на судини пухлини і відповідним збільшенням доставки хіміотерапевтичних препаратів у клітини.

Майбутні напрямки і проблеми

Недавнє введення у клінічну практику нових цитотоксичних препаратів на додаток до фторурацилу, а також розробка таргетних препаратів стали причиною суттєвого прогресу в лікуванні поширеного колоректального раку. Медіана тривалості життя пацієнтів із таким захворюванням становить близько 6 місяців без будь-якого лікування, тоді як при застосуванні самого фторурацилу або його комбінації з лейковорином цей показник збільшується до 10–12 місяців, а при додаванні іринотекану або оксаліплатину до схем хіміотерапії на основі фторурацилу медіана виживання збільшується до 14–16 місяців. Виживання можна збільшити до 20 місяців при застосуванні всіх трьох препаратів в один період часу протягом лікування пацієнта або при поєднанні таргетних препаратів (наприклад цетуксимабу та бевацизумабу) з комбінованими схемами хіміотерапії (рисунок 1). Дані свідчать, що застосування принаймні деяких із цих комбінованих схем лікування в ад’ювантній терапії після радикальної операції може додатково збільшити імовірність радикального вилікування пацієнтів.

img 1

Нині розробляються методи індивідуалізації лікування для конкретного пацієнта. Дослідники визначають внутрішньопухлинні рівні різних ферментів, що беруть участь в активації і метаболізмі фторурацилу, таких як тимідилатсинтетази, дигідропіримідиндегідрогенази і тимідинфосфорилази, з метою виявлення пацієнтів із поширеним колоректальним раком, у яких лікування фторурацилом дасть позитивний ефект. На жаль, у цих дослідженнях було отримано суперечливі результати. Ефективність і токсичність препаратів у конкретних пацієнтів можна буде точніше оцінити після повного вивчення генетичного поліморфізму і мутацій, що впливають на шляхи метаболізму різних хіміотерапевтичних препаратів, а також біологічних властивостей таргетних препаратів.

Відбувся значний прогрес в ідентифікації нових форм лікування колоректального раку. Пацієнти з метастатичним захворюванням живуть удвічі довше, ніж 10 років тому. Застосування ад’ювантної хіміотерапії збільшує імовірність вилікування на 30 процентів у пацієнтів з III стадією хвороби. У 1994 році Мертель (Moertel) закінчив свій огляд хіміотерапії колоректального раку такими словами: „Ці [нові] методи лікування стимулюватимуть подальші дослідження підходів до лікування колоректального раку”. Те ж саме можна сказати й сьогодні. Нерезектабельний поширений колоректальний рак вилікувати неможливо. Як і раніше, подальший прогрес може статися лише внаслідок здійснення добре спланованих, рандомізованих клінічних досліджень.

Список літератури в редакції

Підготував Роман Шиян