Віртуальність та реальність:
побічна дія ендоназальних кортикостероїдів

Федір Юрочко

Не викликає сумнівів, що ендоназальні кортикостероїди (ЕКС) — найефективніші препарати при лікуванні багатьох хвороб носа та приносових пазух. Зростаюче застосування цих препаратів продовжує супроводжуватися сумнівами щодо безпечності лікування ними. З’являються різні публікації, які вихваляють одні препарати або застерігають щодо інших. Щоб зрозуміти потенційно негативну дію ЕКС, слід з’ясувати кілька аспектів.

Точний механізм дії кортикостероїдів невідомий (Косаківський та ін., 2005)1, хоча вважають, що вони діють передусім шляхом регулювання синтезу білків. Кортикостероїд проникає через плазматичну мембрану і зв’язується з глюкокортикоїдним рецептором (Miesfeld, Bloom, 1997)2. Глюкокортикоїдний рецептор є членом сімейства ядерних рецепторів, яке також включає рецептори до естрогену, прогестерону, тестостерону, мінералокортикоїдів і ретиноїдів (Beato, Klug, 2000)3. Комплекс стероїд-рецептор переміщується в ядро, де пригнічує або активує діяльність різних генів (Bodwell et al., 1998)4. Там, крім своїх позитивних протизапальних ефектів, кортикостероїд може проявити і небажану побічну дію.

Порівняти віртуальні властивості?

Вважають, що спроби порівняти клітинну активність різних молекул ЕКС, у т. ч. мометазону фуроату та флутиказону пропіонату дуже складні через відмінності у будові молекули (Lumry , 1999; Atsuta, 1999; Stellato, 1999)5.

Є багато показників, за якими порівнюють різні топічні кортикостероїди. Найбільш суперечливим вважають специфічність. Одне з перших повідомлень про специфічність кортикостероїдів щодо рецепторів появилось у 2002 році (Austin et al., 2002)6.

Вважають (Biggadike et al., 2004)7, що через подібну будову різних ядерних рецепторів більшість кортикостероїдів можуть зв’язуватися і з цими рецепторами та, відповідно, проявляти певну мінералокортикоїдну, андрогенову та прогестеронову активність. Як видно з таблиці 1, флутиказону пропіонат має у 8 разів більшу прогестеронову активність та більш як у 330 разів більшу мінералокортикоїдну активність.

Таблиця 1.
Молекулярний потенціал активності кортикостероїдів щодо ядерних рецепторів in vitro (Biggadike et al., 2004)8

Прогестеронові рецептори Мінералокортикоїдні рецептори Андрогенові рецептори

Мометазону фуроат

2

3

>1000

Флутиказону пропіонат

16

>1000

>1000

Автори обох статей (Biggadike et al., 2004; Austin et al., 2002)9 вважають, що клінічне значення перехресної дії кортикостероїдів на різні ядерні рецептори невідоме і потребує подальшого вивчення. Цікаво, що ці автори працюють у різних відділах компанії GSK у Великій Британії, яка виробляє флутиказону пропіонат.

Можна вважати, що визначення специфічності in vitro не має клінічного значення, оскільки в жодних звітах клінічних досліджень не повідомляли про специфічні побічні ефекти, пов’язані з дією кортикостероїдів на мінералокортикоїдні, прогестеронові чи андрогенові рецептори (Schacke et al., 2004; Lipworth, Jackson, 2000)10.

Теоретично потенціал дії ЕКС на мінералокортикоїдні, прогестеронові чи андрогенові рецептори може проявитися тільки тоді, коли препарат потрапить у системний кровотік і далі до органів-мішеней, для яких така дія може змінити їх функціонування (наприклад, наднирники, гіпофіз, гіпоталамус, статеві залози). Оскільки мометазону фуроат не потрапляє в системний кровотік, то така відмінність може мати значення тільки при порівнянні ЕКС з клінічно значущим рівнем біодоступності (тобто тільки флутиказону пропіонату з беклометазону дипропіонатом).

Отже, властивості деяких ЕКС, які не мають клінічного значення, можна вважати віртуальними: вони нібито є, але насправді їх не відчути. А якщо про них не знати, то вони і не завдають шкоди.

Системна біодоступність препарату — основа безпеки

Більше значення щодо потенціалу побічних ефектів має частка кортикостероїдного препарату, яка при нанесенні місцево на слизові оболонки потрапляє в системний кровоплин, тобто системна біодоступність препарату (Cave et al., 1999; Daley-Yates et al., 2004)11. Біодоступність препарату є ключовим показником потенціалу системних побічних ефектів.

Тобто показник системної біодоступності кожного ЕКС (табл. 2) свідчить, наскільки імовірними будуть системні побічні ефекти при тривалому лікуванні ЕКС (для порівняння наведено введений ендоназально дексаметазон, який є системним кортикостероїдом).

Таблиця 2.

Системна біодоступність кортикостероїдів, введених ендоназально

Препарат Біодоступність (%) Відносна біодоступність*

Дексаметазон (Brannan et al., 1996)12

> 80

> 800

Беклометазону дипропіонат (Beconase® PI)13

44

440

Тріамцинолону ацетонід (Derendorf et al., 1995)14

22

220

Флунізолід (Kelly, 1998)15

20

200

Будесонід (Rhinocort® PI)16

10

100

Флутиказону пропіонат (Flonase® PI)17

2

20

Мометазону фуроат (NASONEX® PI)18

0,1

1

У таблиці 2 показник мометазону фуроату назального спрею прийнято за 1, оскільки цей препарат має найнижчу системну біодоступність. З цієї таблиці чітко видно, наскільки великою є різниця біодоступності серед ЕКС.

Системні побічні ефекти навіть при малій біодоступності?

Так! Тривала циркуляція кортикостероїду в системному кровотоці клінічно може проявитися пригніченням гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (ГГН-системи), зниженням росту (при застосуванні в дітей чи підлітків) та деякими іншими наслідками. Навіть невелика частка ЕКС, що потрапляє в системний кровоплин, може проявляти себе системно.

Найнижчу системну біодоступність має мометазону фуроат (табл. 2). Його показник, а також показник біодоступності найближчого “сусіда” флутиказону пропіонату низькі, але вони відрізняються у 20 разів. Чи має значення така різниця?

Таблиця 3. Безпечність ендоназальних кортикостероїдів

Автор, рік Кількість пацієнтів Препарат, доза мкг/день Тривалість Метод оцінки Результати

1

Pipkorn et al.,

198819

24

БУД 400

5,5 року

Кортизол плазми

Тест АКТГ

Немає впливу

2

Tinkelmann et al.,

199020

189

ТА 250

4 тижні

Кортизол плазми

Немає впливу

3

Spector et al., 199021

205

TA 200

12 тижнів

Кортизол плазми

Немає впливу

4

Feiss et al.,

199222

62

TA 110, 220, 440

6 тижнів

Тест АКТГ

Немає впливу

5

Wolthers et al., 199323

44 (діти)

БУД 200

6 тижнів

Кнемометрія

Сповільнення росту

6

Wolthers et al., 199424

38

БУД 200, 400

4 тижні

Кнемометрія

Немає впливу

7

Gulant et al.,

199425

249 (діти)

ФП 200

4 тижні

Кортизол сечі

Кортизол плазми

Немає впливу

8

Howland et al., 199626

64

TA 110 ± 220

6 тижнів

Кортизол плазми

Тест АКТГ

Немає впливу

9

Foresi et al.,

199627

50

ФП 200

8 тижнів

Кортизол сечі

Немає впливу

10

Bronsky et al., 199628

348

ФП 200

4 тижнів

Кортизол плазми

Немає впливу

11

Brannan et al., 199629

25

МФ 200 ± 4000

Одна доза

Кортизол плазми

Немає впливу

12

Brannan et al., 199730

64

МФ 200–400

36 днів

Тест АКТГ

Немає впливу

13

Wihl et al.,

199731

14

БУД/БДП 200, 400, 800

Одна доза на 4 дні

Кортизол плазми

Вільний кортизол сечі

Одна доза: нема впливу на кортизол плазми, зниження кортизолу сечі (БУД)

Багато введень: дозозалежне зниження кортизолу сечі,

14

Brannan et al., 199832

96 (діти)

МФ 50, 100, 200

7 днів

Кортизол плазми

Немає впливу

15

Rachelefsky et al., 199833

24

БДП 168

1 рік

Вільний кортизол сечі

Ріст

Немає впливу на ГГН систему

Сповільнення росту

16

Wilson et al.,

199834

60

ФП

200 мкг

TA 220 мкг

БДП

336 мкг

4 дні

Кортизол сечі

Тест АКТГ

Зменшення концентрації кортизолу ФП (43%), TA (23%), БДП (21%)

17

Wilson et al.,

199835

20

БУД 200, МФ 200, TA 220

5 днів кожна

група

Кортизол плазми

Кортизол сечі

Остеокальцин

Немає впливу

18

Skoner et al.,

200036

БДП 336 мкг

1 рік

Ріст

ГГН система

Сповільнення росту (на 1 см)

Немає впливу на ГГН

19

Schenkel et al.,

200037

42 (діти)

МФ 100

1 рік

Ріст

Немає впливу

20

Skoner et al.,

200338

59 (діти)

TA 110/220

ФП 200

2 тижні

Кортизол сечі

Суттєво нижче в ФП

ТА — нема впливу

21

Kim et al.,

200439

78 (діти)

БУД 64

6 тижнів

Кортизол плазми

Немає впливу

БУД — будесонід, МФ — мометазону фуроат, TA — тріамцинолону ацетонід, ФП — флутиказону пропіонат, БДП — беклометазону дипропіонат.


Абсолютні показники системної безпечності мометазону фуроату були підтверджені у довготривалих дослідженнях різних хвороб носа та приносових пазух останніх років. А в кількох дослідженнях флутиказону пропіонату було засвідчено вплив на ГГН-систему (зниження рівня кортизолу сечі на 43% після 4 днів застосування ендоназального флутиказону пропіонату в дозі 200 мкг на добу (Wilson et al., 1998)40, а також суттєве зниження кортизолу сечі після застосування цього ж препарату протягом 2 тижнів (Skoner et al., 2003)41).

Як уже було сказано, ключовим у прогнозуванні системної активності ЕКС є біодоступність, а підтвердженням цього є прояви системної дії ЕКС, виявлені в дослідженнях. У таблиці 3 наведено результати досліджень системної безпечності ЕКС. Переважно ці дослідження не засвідчили жодного впливу на системні прояви, за винятком кількох. При тривалому використанні не засвідчено системної дії тільки в мометазону фуроату. Серед ЕКС системні побічні ефекти виявлені в беклометазону дипропіонату, флутиказону пропіонату, тріамцинолону ацетоніду та будесоніду.

“Теоретичні знання мають практичне значення”

Це не стосується показників специфічності ЕКС щодо дії на різні ядерні рецептори. Ці показники істотно відрізняються залежно від методу дослідження. Але, на щастя, жодна зі знахідок неспецифічності різних ЕКС не проявляється клінічно.

Проте це твердження стосується теоретичних показників біодоступності, які є ключовими у прогнозуванні системної активності різних ЕКС, що надзвичайно важливо для практики. Тільки найнижча біодоступність ЕКС є гарантією безпечного лікування.

Література