КОНСУЛЬТАНТ

СИНДРОМ НЕСПОКІЙНИХ НІГ

Скорочений огляд

Melody Ryan, John T. Slevin
Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63(17):1599-1612.

ВСТУП

Першу згадку про синдром неспокійних ніг (СНН) загалом приписують британському анатому і лікарю Томасу Віллісу, який описав “настільки сильні неспокій і кидання частин тіла при цій хворобі, що ті, хто на неї страждає, не можуть спати, так, ніби їх піддають найгіршим тортурам”. Він також був першим, хто і запропонував лікування — опіоїди. У 1945 році згаданий синдром докладніше охарактеризував Ekmob, який після аналізу 53 клінічних випадків описав його класичні прояви і базові стратегії терапії. Через півстоліття Міжнародна група з вивчення СНН (IRLSSG) опублікувала більш стандартизовані діагностичні критерії, котрі недавно були переглянуті і розширені на робочій зустрічі IRLSSG і Національного інституту здоров’я США (таблиця 1). Згідно з ними такий стан визначають як симптоматичне бажання рухати ногами, що зазвичай супроводжується або спричиняється неприємними відчуттями у нижніх кінцівках, які починаються або погіршуються в період спокою чи зниженої фізичної активності, частково або повністю полегшуються при рухах і є найсильніші чи проявляються лише увечері або вночі.

Таблиця 1. Діагностичні критерії СНН

Основні діагностичні критерії

• Симптоматична потреба рухати ногами, що зазвичай супроводжується або викликається неприємними відчуттями в них.

• Симптомокомплекс починається або погіршується під час відпочинку або в період зниженої фізичної активності.

• Симптомокомплекс повністю або частково полегшується при рухах.

• Симптомокомплекс найсильніший або виникає лише увечері чи вночі.

Допоміжні діагностичні критерії

• Сімейний анамнез.

• Реакція на дофамінергічну терапію.

• Періодичні рухи кінцівками (незалежно від того, спить пацієнт чи ні).

Асоційовані симптоми

• Природний клінічний перебіг захворювання.

• Розлади сну.

• Результати неврологічного обстеження, як правило, в нормі.

Ця стаття буде присвячена різним аспектам СНН, зокрема його лікуванню.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

Можливо, за винятком азіатської популяції, СНН є частим розладом, що уражає практичного кожного десятого. Його вивірена за віком поширеність серед населення штату Кентуккі за даними телефонних інтерв’ю з 1803 особами становила 10%. Канадське дослідження 2019 громадян засвідчило частоту симптомів захворювання на рівні 17% у жінок і 13% у чоловіків. У результатах популяційного дослідження, проведеного в Західній Померанії (Німеччина) у групі 4107 осіб, сказано про поширеність близько 10,6%.

ЕТІОЛОГІЯ

СНН може бути первинним (ідіопатичним) або походити від вторинних причин, які призводять до недостатності заліза (спорадичні або симптоматичні форми). Еkbom уперше описав сімейний компонент первинного СНН. Хоча таке і нелегко віддиференціювати від вторинних варіантів, спадкова форма захворювання має набагато раніший вік початку і частіше погіршується при вагітності. Клінічні спостереження свідчать, що принаймні 60% осіб із ідіопатичним СНН мають обтяжений сімейний анамнез. Дослідження 12 монозиготних двійнят, серед яких принаймні одне мало прояви СНН, засвідчило високу конкордантність і пенетрантність. Також наявні чіткі докази на користь автосомно-домінатного типу успадкування, що передається лише одним геном у сімей із середнім віком початку симптомів 30 років і менше.

У молекулярно-генетичних дослідженнях на великих сім’ях ідентифіковано принаймні три великі чутливі локуси. Згідно з певними спостереженнями локус-пов’язана чутливість до СНН стосується хромосоми 12q13-23 і асоційована з серією суміжних мікросателітних маркерів з автосомно-рецесивним типом успадкування. Dasautels et al. повідомляють, що ген нейротензину, модулятора дофамінергічної нейротрансмісії, також включений у цю ділянку, але, ймовірно, не відповідальний за СНН. Подібно до багатьох інших захворювань, цей синдром може мати полігенну основу і його гени, ймовірно, комплексно взаємодіють із зовнішнім середовищем.

Оскільки як фізикальне, так і неврологічне обстеження при СНН зазвичай нормальні, проводяться деякі допоміжні дослідження для виявлення вторинних причин і виключення інших розладів. Потенційно зворотні причини синдрому, асоційовані з недостатністю заліза, включають вагітність, ниркову недостатність і анемію. СНН уражає до 19% вагітних жінок, його прояви переважно зникають через кілька тижнів після пологів. При спадковій формі хвороби вагітність лише погіршує симптоматику. 50% пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю мають названий розлад, котрий може полегшуватися після трансплантації нирки.

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ

Вторинний СНН

Серед осіб із станами, асоційованими з недостатністю заліза, наприклад вагітністю, нирковою недостатністю або анемією, СНН може розвиватися у 25–30% хворих. Такі пацієнти можуть страждати на симптоми цього захворювання також без чітко вираженої анемії, але з недостатністю заліза у фізіологічних депо (при концентрації феритину сироватки нижче 50 мкм/л). Замісне лікування цим металом (як при внутрішньовенному, такі пероральному введенні) сприяє регресу проявів хвороби. Знову ж таки, знижений вміст заліза в депо виявляється у 75% випадків СНН і вважається важливим сприяючим чинником останнього. Аналогічно до динаміки хвороби рівень названого хімічного елемента в сироватці характеризується циркадними варіаціями, зокрема зниженням на 30–50% уночі. У пацієнтів із ідіопатичним варіантом захворювання спостерігали 68% зниження феритину спинномозкової рідини і більш ніж 3-разове підвищення в ній трансферину при нормальних показниках сироватки, що свідчить при низький вміст заліза в головному мозку. Нарешті, із використанням спеціальних методик магнітно-резонансної томографії Allen et al. засвідчили зниження концентрації цього металу в чорній речовині і шкаралупі базальних гангліїв, що корелювало із важкістю клінічних симптомів СНН порівняно із контролем.

Первинний СНН

Механізми, що лежать в основі первинного СНН, залишаються невідомими. Оскільки він часто співіснує з періодичними рухами кінцівок у сні (ПРКС) і аналогічно реагує на лікування, можна думати, що ці два стани мають схожу, хоч і не ідентичну патофізіологію. Пропонувалося багато причин первинного варіанта цього захворювання. Застосовуючи електрофізіологічні методики, Bara-Jimenez et al. засвідчили, що періодичні рухи кінцівок і спінальні флексорні рефлекси мають спільні механізми. Більше того, порівняно з контролем такі хворі мали підвищену збудливість спинного мозку, що підтверджувалося низьким порогом і більшим просторовим розподілом викликаних спінальних флексорних рефлексів під час сну. Варто також зазначити, що в літературі є повідомлення про асоціацію СНН із хронічною мієлопатією, периферичною нейропатією і попереково-крижовою радикулопатією.

Оскільки дофамінегрічні механізми залучені у контроль над спінальними флексорними рефлексами, а агоністи дофамінових рецепторів забезпечують симптоматичний контроль при СНН і ПРКС, припускають, що цей нейромедіатор є ключовим у їх патофізіології. Разом із тим нейровізуалізаційні дослідження, присвячені вивченню дофамінових рецепторів 2-го типу (D2-рецепторів), засвідчили суперечливі результати — знижену синаптичну активність або взагалі відсутність різниці з контролем. При цьому терапевтичний ефект агоністів дофамінових рецепторів і посилення проявів СНН у відповідь на призначення антагоністів дофаміну забезпечує чіткі докази на користь подібної гіпотези. Крім того, відомо, що білки, залучені в регуляцію дофамінергічної трансмісії, демонструють циркадний патерн, що, можливо, пояснює циклічний характер захворювання. Подібності в терапевтичній реакції дозволяють думати про подібну патофізіологію СНН і хвороби Паркінсона, проте актуальні докази поки що підтверджують лише випадкові асоціації.

Беручи до уваги циркадність рівнів заліза в сироватці, білків, що регулюють нейротрансмісію і симптомів хвороби, важко не припустити про існування певних зв’язків. Фактично цей метал є кофактором тирозингідроксилази — ферменту, залученого в синтез дофаміну, отже, його зниження пригнічує синтез і доступність названого медіатора. Разом з тим дослідження на тваринах із недостатністю заліза засвідчило зниження кількості D1- і D2-рецепторів у зоні хвостатого ядра і шкаралупи, функції переносника дофаміну і підвищення позаклітинного пулу останнього. Очевидно, що при СНН наявний зв’язок між дофаміном і залізом, але від досить комплексний і вимагає подальшого вивчення.

КЛІНІЧНА КАРТИНА

Більшість хворих із СНН, що звертаються до лікарів, скаржаться лише на бажання рухати нижніми кінцівками і неприємні відчуття. Оскільки останні описати досить важко, для цього використовують набір дескриптивних термінів, включаючи і біль. Зазвичай пацієнти просто кажуть, що вони відчувають незручність у ногах (більше у глибоких тканинах, а не на поверхні). Незважаючи на свою назву, цей стан може залучати руки та інші частини тіла, особливо у процесі прогресування, хоча перші його симптоми завжди мають починатися із ніг. Потреба порухати останніми, а також неприємні відчуття в них починаються або погіршуються у стані спокою, наприклад, у положенні лежачи чи сидячи. Чим довше це триває, тим більша ймовірність появи симптомів, хоча тут має бути і певний елемент зосередження уваги. Montplaisir et al. засвідчили, що рухові прояви СНН синхронні із сповільненням кіркової активності головного мозку за даними спектрального аналізу електроенцефалограми (ЕЕГ). Більше того, згідно зі свідченнями пацієнтів, ті види активності, що потребують певної уваги, наприклад розмова чи гра у комп’ютерні ігри, можуть зменшувати вираженість проявів захворювання.

На початках хвороби полегшення дискомфорту виникає дуже скоро після початку фізичної активності і чітко корелює з нею. Деякі хворі емпірично доходять висновку, що контрстимули, наприклад розтирання ніг, можуть дати подібний результат. Згідно з даними Winkelmann et al. 82% осіб із СНН користалися температурними провокуючими факторами (наприклад, прийомом гарячих або холодних ванн) для боротьби із власними проблемами. Із прогресуванням хвороби рух забезпечує все менше і менше полегшення. І хоча при важких її формах однотипний дискомфорт може покривати практично 24 години на добу, найхарактернішим є погіршення симптомів увечері та вночі. Використовуючи полісомнографію, Hening et al. засвідчили пік неспокою при СНН відразу після півночі.

ПРКС були вперше описані при СНН ще в 1965 році. Уперше їх виявили у вигляді ритмічного розгинання великого пальця ноги і тильного згинання кісточки із ситуативним згинанням у колінному і кульшовому суглобах, хоча моторний патерн цих феноменів доволі варіює. ПРКС мають тенденцію виникати у сні і групуватися в однотипні серії, причому одна з них триває не більше 20–40 секунд. Їх кількісний аналіз проводять у сомнологічній лабораторії (таблиця 2), хоча загалом вони не є патогномонічними для СНН і трапляються при інших розладах, наприклад нарколепсії чи обструктивній формі синдрому сонного апное.

Таблиця 2. Діагностичні методи при СНН

Рейтингові шкали

• Шкала загального враження від клінічного поліпшення (The Clinician Global Impression-Improvement scale) — рейтингова шкала, у якій лікар визначає ступінь поліпшення стану хворого в балах від 1 (виражене поліпшення) до 7 (виражене погіршення); для СНН неспецифічна.

• Міжнародна шкала СНН (The International Restless Legs Syndrome scale) — 10-компонентна шкала з бальним діапазоном від 0 (найкраще) до 40 (найгірше), за допомогою якої оцінюють інтенсивність та частоту первинних проявів хвороби, асоційовані розлади сну і її вплив на настрій і повсякденне функціонування; згідно з нею таких хворих класифікують за ступенем важкості — легкий (1–10 балів), помірний (11–20 балів), важкий (21–30 балів) чи дуже важкий (31–40 балів).

• Медико-прогностична шкала з вивчення сну (The Medical Outcomes Study Sleep Scale) — схвалена для дослідження в загальній популяції, а не лише при СНН; пацієнти проводять самооцінку власних розладів і тривалості сну, дихальних розладів при ньому, його адекватності, денної сонливості і хропіння в діапазоні від 0 до 100.

• Піттсбурзький індекс якості сну (The Pittsburgh Sleep Quality Index) — 19-компонентний питальник для оцінки якості сну та його розладів у діапазоні від 0 (найкраще) до 21 (найгірше).

• Питальник якості життя при СНН (The Restless Legs Syndrome Quality of Life) — схвалений 18-компонентний питальник для оцінки загального впливу хвороби на життя в діапазоні від 0 (найгірша якість життя) до 100 (найкраща якість життя) включно з професійними аспектами і статевою активністю.

• Коротка форма-36 (Short Form-36) — схвалений 36-компонентний питальник, неспецифічний для СНН, у якому якість життя оцінюють за фізичним та соціальним функціонуванням, рольовими розладами внаслідок фізичних і емоційних проблем, психічним здоров’ям, енергійністю, болем і загальним сприйняттям свого здоров’я.

• Щоденники сну — застосовуються хворим для фіксації часу сну і суб’єктивної оцінки його якості.

• Частина А Стандартизованого питальника сну (Shlaf-Fragebogen) — 22-компонентний питальник для оцінки типів сну і настрою.

Клінічні обстеження

• Актиграфія — метод підрахування рухів під час сну, при якому датчик фіксується навколо кісточки; за точністю поступається полісомнографії, але є більш економічним, його можна проводити вдома.

• Полісомнографія — майже завжди проводиться в сомнологічній лабораторії; протягом однієї чи кількох ночей в одного хворого паралельно проводяться електроенцефалографія (ЕЕГ), поверхнева нейроміографія (НМГ) і відеомоніторинг сну, на основі чого обчислюється багато показників — загальна кількість періодичних рухів кінцівок у сні (ПРКС), індекс ПРКС (їх кількість за годину), індекс збудження ПРКС (кількість ПРКС за годину, пов’язаних із збудженням), загальна кількість збуджень, ефективність сну і його латентність (часовий період до засинання).

• Тест іммобілізації — оцінка симптомів СНН за відсутності сну; на ноги хворого накладаються електроди апарата НМГ і він має сидіти на ліжку з відкритими очима та витягнутими ногами, вказуючи на ті елементи дискомфорту, котрі відчуває.

Прояви захворювання спричиняють труднощі у сні в багатьох таких хворих, що підтверджується і популяційними дослідженнями, а також різні проблеми соціального характеру — запізнення на роботу чи неадекватне виконання професійних обов’язків через сонливість.

ДІАГНОСТИКА

Існує консенсус IRLSSG щодо тих критеріїв, які необхідні для постановки діагнозу СНН, допоміжні з них є важливими, але не абсолютними у верифікації суті захворювання. Розрізнення між переміжним і щоденним варіантами цієї хвороби було окреслене медико-консультативною радою Фундації з вивчення СНН, що є корисним у прийнятті рішень з лікування. Переміжний СНН — це стан, що створює достатній дискомфорт і вимагає лікування, але частота якого не виправдовує щоденного прийому медикаментів; що стосується щоденного СНН, то такий пацієнт має йти на певній фармакотерапії щодня.

ПРКС виявляють у сомнологічній лабораторії; п’ять і більше таких феноменів за годину вважають ненормальними і виправдовують констатацію подібного розладу. Хоча ПРКС не є специфічним при СНН, 80% хворих на останній мають їх у нетиповій частоті.

Інші захворювання, що їх часто путають із предметом нашої статті, — нічні спазми ніг і акатизія. Перші — це болючі, пропальповувані, мимовільні м’язові скорочення, що виникають раптово і часто є локальними й односторонніми. Після масового поширення нейролептиків із середини 20 століття поняття акатизії використовують для означення відчуття неспокою і бажання рухатися серед осіб, котрі тривалий час вживають названі середники. Цей стан не корелює з періодом дня. Деякі повідомлення стверджують, що симптоми СНН можуть викликатися чи погіршуватися на фоні прийому певних медикаментів. Зокрема, засвідчено, що антагоніст D2-рецепторів метоклопрамід і неселективний опіоїдний антагоніст налоксон зменшують терапевтничні ефекти, відповідно, дофамінових агоністів і опіоїдів. Проте принаймні в одному дослідженні внутрішньовенне призначення цих двох ліків нелікованим хворим не викликало погіршення чутливих і моторних проявів СНН.

Інші лікарські речовини, котрі, згідно з повідомленнями, посилюють симптоми СНН, — селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) флуоксетин, кофеїн і літій. Побічні ефекти першого (а загалом і всіх СІЗЗС) стосуються посилення серотонінергічної трансмісії з подальшим пригніченням дофамінергічних нейронів. Дослідження на тваринах свідчать, що хронічна терапія літієм зменшує пресинаптичне вивільнення дофаміну і кількість постсинаптичних D2-рецепторів, — кумулятивна дія цих двох процесів, імовірно, спричиняє симптоми СНН. Зменшене вивільнення дофаміну, викликане хронічним прийомом літію, пов’язане зі стимуляцією серотонінових А1-рецепторів серотонінергічними нейронами ядра шва, що дозволяє думати про спільний механізм проявів захворювання, пов’язаних власне з літієм чи із СІЗЗС.

Периферичні нейропатії, зокрема ті, що уражають переважно дрібні немієлінізовані волокна, наприклад при діабеті, можуть нагадувати СНН. Проте пацієнти із сенсорними нейропатіями зазвичай скаржаться на затерпання, поколювання і біль, що не пов’язані з неспокоєм, полегшуються при рухах і не обмежуються нічним періодом доби. Оскільки судинні захворювання, наприклад, тромбоз глибоких вен, також нагадують СНН, обстеження кінцівок щодо пульсу на периферійних артеріях, типології оволосіння і наявності виразок також є виправданим.

ЛІКУВАННЯ

Метою лікування при СНН є зменшення симптомів і поліпшення якості життя. Воно реалізовується через нефармакологічні і фармакологічні підходи.

Нефармакологічні підходи

Не проводилося систематичних досліджень нефармакологічної терапії СНН, а тому докази на користь її використання відштовхуються лише від аналізу серійних клінічних випадків. Більшість експертів радять добру гігієну сну, включаючи прокидання і засинання в один і той самий час. Прояви хвороби можуть зменшуватися при відмові від вживання алкоголю, кофеїну і нікотину. Інші рекомендації включають гарячі ванни, масажі, розтягування і фізичні вправи помірної інтенсивності. Для симптомів, які виникають увечері, корисні активуючі види діяльності, починаючи від розв’язування кросвордів і закінчуючи комп’ютерними іграми.

Фармакотерапія

Замісна терапія залізом

Одним із суттєвих елементів оцінки пацієнта із СНН є вимірювання маркерів анемії типу загальної кількості еритроцитів, рівня гемоглобіну і гематокриту, а зокрема, концентрації феритину в сироватці. Нормальний його рівень — 20–300 мкг/л в чоловіків і 20–150 мкг/л у жінок. Оскільки багато осіб можуть мати симптоми захворювання при рівнях феритину в нижніх межах норми, більшість експертів рекомендує при його концентрації нижче 50 мкг/л замісне лікування залізом. Слід пам’ятати, що згідно з повідомленнями Davis et al. така терапія не ефективна у пацієнтів із СНН, що не мають явної недостатності цього елемента.

Зі згаданої проблеми не було проведено подвійно сліпих, плацебо-контрольованих досліджень. Однак дослідження, в якому порівнювали плацебо з одиничним внутрішньовенним введенням декстрану заліза, еквівалентного 1000 мг цього металу, засвідчило поліпшення проявів хвороби і підвищення рівня феритину сироватки у хворих із термінальним захворюванням нирок. Зменшення проявів СНН виявлялося при оцінці через 1 тиждень, досягало максимуму за 2 тижні (р = 0,03), а після цього нівелювалося.

Також немає консенсусу щодо пероральної замісної терапії при лікуванні вторинного СНН. Багато лікарів дотримується стандартних рекомендацій, що стосуються залізодефіцитної анемії, і прописують 200 мг елементарного заліза, розділеного на 2–3 прийоми.

Леводопа

Є три подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідження леводопи в комплексі з інгібітором ДОФА-декарбоксилази, де залучали більше 20 пацієнтів із СНН. 28 пацієнтів із ідіопатичною або уремічною формою СНН оцінювали в перехресному дослідженні бенсеразиду-леводопи на противагу плацебо протягом 4 тижнів терапії. Реакцію досліджуваних осіб вивчали з допомогою полісомнографії, актиграфії і питальників якості життя. Хворі, котрі приймали леводопу-бенсеразид, мали знижений рівень ПРКС протягом перших чотирьох годин після вживання препарату порівняно із плацебо (р = 0,005), але згодом цей ефект нівелювався. У пацієнтів також підвищувався загальний час сну (р = 0,045) і його якість (р = 0,002). Якість життя поліпшувалася в основній групі як за показником задоволення від життя (р = 0,010), так і щодо негативних відчуттів або скарг (р = 0,024).

У перехресному дослідженні Benes et al. 35 осіб із СНН приймали комбінацію бенсеразиду-леводопи або плацебо протягом 1 місяця. Моніторинг ПРКС здійснювали з допомогою актиграфії, пацієнти також заповнювали частину А Стандартизованого питальника сну і Питальник якості життя. Дози застосовуваного препарату вивірялися щодо терапевтичної реакції до максимальної 50/200; 84% учасників вживали максимальні кількості. Рівень ПРКС за годину знижувався в основній групі (р < 0,0001) головним чином протягом перших 5 годин сну. Згідно з результатами Стандартизованого питальника сну пацієнти вважали його якість за ліпшу при прийомі леводопи-бенсеразиду (р = 0,0002), те ж саме можна було сказати і про якість життя (р = 0,003). Поліпшення відзначали вже в першу ніч після ініціації терапії, що засвідчує про корисність згаданого препарату при переміжному СНН.

У дослідженні з нестандартним дизайном, що підтримує негайну ефективність бенсеразиду-леводопи, 20 хворим із СНН останні давали почергово із плацебо кожен другий день. Хворі оцінювали власні преференції в кінці лікування. 17 хворих відчули переваги від тестованого середника (р < 0,01), 3 — ні. Проведено й інші невеликі, плацебо-котрольовані, відкриті дослідження, які доводять ефективність комбінації леводопи з бенсеразидом або карбідопою при СНН.

Підготував Юрій Матвієнко

(Закінчення у наступному числі журналу)