РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Тактика призначення іншого ліцензованого протигрибкового препарату після курсу вориконазолу порівняно з амфотерицином В для первинного лікування інвазивного аспергільозу: вплив призначення іншого препарату на результат лікування

Скорочений виклад

T. F. Patterson, H. W. Boucher, R. Herbrecht et al.
Clinical Infectious Diseases 2005;41:1448-1452

Під час проспективного рандомізованого дослідження, під час якого для первинного лікування інвазивного аспергільозу після курсу вориконазолу або деоксихолату амфотерицину В призначали інші ліцензовані протигрибкові засоби, які найбільше підходили для кожного пацієнта, виявилося, що лікування вориконазолом більш ефективне і поліпшує відносне виживання на 22% (Herbrecht R. et al., 2002). Заміна препарату проводилася при недостатній клінічній реакції на лікування, непереносимості медикаменту, а також для тривалої супресивної терапії після закінчення первинного рандомізованого лікування.

Після цього дослідження вориконазол офіційно затвердили для первинного лікування інвазивного аспергільозу. Інші протигрибкові препарати, включаючи ліпідні форми амфотерицину В, досліджували для проведення “лікування порятунку” (тобто в пацієнтів з непереносимістю медикаменту або недостатньою клінічною реакцією на лікування), вони затверджені Управлінням контролю за продуктами й ліками (FDA, США) для використання при інвазивному аспергільозі тільки при таких обставинах.

У цьому дослідженні проаналізовано результати лікування пацієнтів з інвазивним аспергільозом, які після початкового курсу вориконазолу або амфотерицину В отримували інші протигрибкові препарати; особлива увага приділена впливові лікування іншими ліцензованими препаратами.

Характеристика пацієнтів і методів дослідження

Під час дослідження аналізували дані про дозу, тривалість терапії і показання для переходу на лікування іншим ліцензованим протигрибковим препаратом. Первинною кінцевою точкою дослідження були результати лікування, досягнуті на 12-му тижні антибіотикотерапії. Планована тривалість первинного рандомізованого лікування становила 12 тижнів, а контрольного спостереження — наступні 4 тижні. Показання для переходу на інший протигрибковий препарат дослідники класифікували на такі категорії: непереносимість, недостатній клінічний результат, тривала супресивна терапія після завершення первинного лікування.

Первинне рандомізоване лікування (вориконазолом або амфотерицину В деоксихолатом) відміняли при появі серйозних побічних явищ, при підвищенні рівня креатиніну > 0,265 ммоль/л або вдвічі порівняно з початковим рівнем, або рівня амінотрансферази > 5 разів вище верхньої границі норми, або до 10 разів вище верхньої границі норми, якщо початковий рівень ферменту вдвічі перевищував верхню границю норми. Аналіз первинної ефективності проводився згідно з даними модифікованої популяції пацієнтів, яка підходила для лікування, — вона складалася із хворих, у яких діагноз інвазивного аспергільозу був підтверджений експертним комітетом й які отримали хоча б одну дозу досліджуваного препарату.

Результати

До закінчення 16-тижневого періоду дослідження на інші ліцензовані протигрибкові препарати перейшли 52 (36%) з 144 хворих, які спочатку отримували вориконазол, і 107 (80%) з 133 пацієнтів, які отримували амфотерицину В деоксихолат (P < 0,001). Із цих 159 пацієнтів, які перейшли на інше протигрибкове лікування, більшість (38%) отримувала ліпідні форми амфотерицину В, 33% — ітраконазол, 21% — знижені дози амфотерицину В деоксихолату, а 8% — інші системні протигрибкові препарати. Ліпідні форми амфотерицину В вводили в середньому протягом 28,4 ± 4,2 днів (1–127 днів) у середній дозі
4,2 ± 0,2 мг/кг/день (0,6–10,3 мг/кг/день). Середня тривалість лікування вориконазолом до переходу на інший препарат становила 42 ± 4,8 днів (1–106 днів), а амфотерицину В деоксихолатом — 16,5 ± 1,8 днів (1–92 дні) (P < 0,001). В 11 хворих (9 — у групі вориконазолу і 2 — у групі амфотерицину В деоксихолату) інший протигрибковий препарат для тривалої супресивної терапії призначали після первинного рандомізованого лікування протягом 84 днів.

Дані про успішність лікування (повна/часткова ефективність) у кожній групі залежно від другого призначеного препарату подані в таблиці 1. Серед пацієнтів, які отримували інший ліцензований протигрибковий препарат, лікування було успішним у 25 (48%) з 52 пацієнтів, рандомізованих у групу вориконазолу, і в 41 (38%) з 107 хворих із групи амфотерицину В деоксихолату. Успішне лікування відзначено в 14 (30%) з 47 пацієнтів, які отримували ліпідні форми амфотерицину В після початкового лікування амфотерицину В деоксихолатом, і в 51 (55%) з 92 хворих, які отримували монотерапію вориконазолом (P < 0,001). Успішне лікування ітраконазолом як іншим протигрибковим препаратом досягнуте в 11 (65%) з 17 пацієнтів, які спочатку отримували вориконазол, і в 18 (50%) з 36 хворих після лікування амфотерицину В деоксихолатом, що відображає результати застосування ітраконазолу для тривалої супресивної терапії. Десяти хворим, які спочатку отримували амфотерицину В деоксихолат, і 1 пацієнтові, який спочатку отримував вориконазол, згодом призначили комбіноване лікування або каспофунгін, але в жодному випадку це не поліпшило перебіг захворювання.

Таблиця 1. Успішність лікування аспергільозу за станом
на 12-й тиждень курсу антибіотикотерапії у хворих,
які спочатку отримували вориконазол або амфотерицину В деоксихолат, залежно від іншого протигрибкового препарату, призначеного другим курсом
Група вориконазолу (n = 144) Група амфотерицину В (n = 133)
Пацієнти, які отримували тільки первинне рандомізоване лікування 51/92 (55%) 1/26 (4%)
Пацієнти, які згодом перейшли на прийом іншого препарату 25/52 (48%) 41/107 (38%)
Протигрибковий препарат, призначений другим курсом
Ліпідні форми амфотерицину В 5/14 (36%) 14/47 (30%)
Ітраконазол 11/17 (65%) 18/36 (50%)
Амфотерицин В 9/20 (45%) 9/14 (64%)a
Каспофунгін 0 0/1
Комбіноване лікування 0/1 0/9
Сумарна успішність лікування 76/144 (53%) 42/133 (32%)

Примітка. Дані наведені в такому форматі: кількість хворих, лікування яких було успішним / загальна кількість досліджуваних хворих (%). Лікування вважалося успішним при повній або частковій реакції на антибіотикотерапію. aОтримували знижені дози амфотерицину В.

У таблиці 2 проаналізовано вплив лікування іншим протигрибковим препаратом залежно від показань до заміни антибіотика. 35 (24%) з 144 пацієнтів, рандомізованих у групу вориконазолу, і 93 (70%) з 133 хворих, рандомізованих у групу амфотерицину В деоксихолату, перейшли на лікування іншим препаратом унаслідок непереносимості або недостатньої клінічної ефективності першого препарату (P < 0,001). Первинне лікування внаслідок непереносимості препарату припинили більше пацієнтів із групи амфотерицину В (72 [67%] з 107), ніж із групи вориконазолу (16 [31%] з 52). Серед хворих, які перейшли на лікування іншим препаратом унаслідок непереносимості попереднього, лікування було успішним після періоду первинної рандомізованої терапії у 35 (40%) з 88 пацієнтів порівняно з 9 (23%) з 40 хворих, які перейшли на інше лікування внаслідок недостатньої клінічної ефективності або прогресування інфекції (P = 0,04).

Таблиця 2. Успішність лікування аспергільозу за станом
на 12-й тиждень курсу антибіотикотерапії у хворих,
які спочатку отримували вориконазол або амфотерицину В деоксихолат, залежно від показань для переходу на лікування іншим ліцензованим протигрибковим препаратом (ІЛПП)
Показання до заміни препарату Група вориконазолу (n = 144) Група амфотерицину В (n = 133)
Отримували інший ліцензований протигрибковий препарат 25/52 (48%) 41/107 (38%)
Непереносимістьa 8/16 (50%) 27/72 (38%)
Ліпідні форми амфотерицину В 1/4 12/38 (32%)
Ітраконазол 2/4 10/21 (48%)
Амфотерицин В 5/8 5/9
Комбіноване лікуванняb 0 0/4
Недостатня клінічна ефективністьc 5/19 (26%) 4/21 (19%)
Ліпідні форми амфотерицину В 2/7 1/8
Итраконазол 0/1 2/5
Амфотерицин В 3/10 1/2
Комбіноване лікуванняd 0/1 0/5
Каспофунгін 0 0/1
Тривала супресивна терапія 11/14 (79%) 6/10 (60%)
Ліпідні форми амфотерицину В 1/1 0
Ітраконазол 9/12 3/7
Амфотерицин В 1/1 3/3
Інші причини 1/3e 4/4f
Ліпідні форми амфотерицину В 1/2 1/1
Ітраконазол 0 3/3
Амфотерицин В 0/1 0
Не отримували іншого ліцензованого протигрибкового препарату 51/92 (55%) 1/26 (4%)
Закінчили лікування 46/57 (81%) 1/4
Померли 1/27 (4%) 0/17
Виключені з дослідження або втрачені для спостереження 4/8 0/5
Сумарна успішність лікування 76/144 (53%) 42/133 (32%)

Примітка. Дані наведені в такому форматі: кількість хворих, лікування яких було успішним / загальна кількість досліджуваних хворих (%). Лікування вважалося успішним при повній або частковій реакції на антибіотикотерапію. a Побічні явища або патологічні зміни лабораторних показників. b4 пацієнти із групи амфотерицину В отримували комбіноване лікування ліпідними формами амфотерицину В з ітраконазолом. c3 пацієнти із групи вориконазолу, у яких діагностували інвазивний зигомікоз, отримували ІЛПП. В одного хворого із групи амфотерицину В розвинувся зигомікоз, але він не отримував ІЛПП. dОдин пацієнт у групі вориконазолу отримував амфотерицин В і ітраконазол. 2 пацієнти у групі амфотерицину В отримували ліпідні форми амфотерицину В з ітраконазолом, ще 3 хворих — амфотерицин В з ітраконазолом. eВключаючи рішення лікаря, припинення лікування або призначення іншого планованого лікування. fУ тому числі виключення з дослідження внаслідок іншої супутньої грибкової інфекції, помилки, через клінічне поліпшення або рішення хворого.

Загалом успішність лікування пацієнтів, спочатку рандомізованих для отримання амфотерицину В деоксихолату, включаючи тих, які перейшли на прийом іншого протигрибкового препарату, задокументована тільки в 42 (32%) з 133 хворих, це число значно нижче від даних про успішне лікування (51 [55%] з 92 пацієнтів) у групі вориконазолу (P < 0,001). Лікування було успішним у 14 (41%) з 34 пацієнтів, рандомізованих для початкового лікування вориконазолом, які згодом перейшли на прийом поліенового антибіотика (деоксихолату або ліпідної форми амфотерицину В), порівняно з 24 (28%) з 87 хворих, рандомізованих для початкового лікування амфотерицину В деоксихолатом, у яких іншим протигрибковим антибіотиком був поліеновий або які не отримували інших протигрибкових препаратів (P = 0,18).

Обговорення

Це дослідження підтвердило обмежену ефективність застосування “лікування порятунку” після початкового курсу амфотерицину В деоксихолату. Так, “лікування порятунку” ліпідними формами амфотерицину В було успішним тільки у 30% випадків, але успіху досягнуто тільки в 1 (12%) з 8 пацієнтів, якщо ці препарати застосовували після невдалого первинного лікування амфотерицину В деоксихолатом. Низька ефективність початкового лікування амфотерицину В деоксихолатом, виявлена під час клінічного дослідження, вказує на те, що тактика початкового призначення амфотерицину В деоксихолату з наступним переходом на “лікування порятунку” ліпідними формами цього антибіотика не рекомендується (Ostrosky-Zeichner L. et al., 2003).

Як виявилося й під час інших досліджень протигрибкових препаратів (Walsh T. J. et al., 1998; Maertens J. et al., 2004), результати лікування були ліпшими в пацієнтів з непереносимістю протигрибкових засобів, ніж у хворих із прогресуванням захворювання. У пацієнтів з непереносимістю або недостатньою клінічною ефективністю першого препарату кращі результати отримані при первинному застосуванні вориконазолу порівняно з амфотерицину В деоксихолатом, що вказує на важливість вибору первинного препарату для лікування грибкових інфекцій.

Ліпші результати зафіксовані у 24 пацієнтів (14 у групі вориконазолу й 10 — у групі амфотерицину В деоксихолату), які закінчили первинне рандомізоване лікування й перейшли на прийом іншого ліцензованого препарату для вторинної профілактики до закінчення 16-тижневого періоду дослідження. У таких випадках найчастіше призначали ітраконазол per os, а результат лікування був сприятливим.

Лікування було успішним у 55% пацієнтів, які отримували вориконазол як монотерапію — значно ліпший результат, ніж при тактиці початкового лікування амфотерицину В дезоксихолатом з наступним переходом на інший протигрибковий препарат (успіх тільки в 32% хворих). Обмежена ефективність поліенових антибіотиків згідно з цим дослідженням подібна до результатів іншого великого порівняльного дослідження первинного лікування інвазивного аспергільозу (Bowden R. et al., 2002), за результатами якого ефективність лікування високими дозами дезоксихолату й ліпідними формами амфотерицину В була однаковою, але невисокою.

Під час деяких досліджень (Schaffner A. et al., 1985; Lewis R. E. et al., 2002; Schaffner A. et al., 1993) отримано дані про теоретичну можливість антагонізму після контакту грибків Aspergillus спочатку з азоловими, а потім з поліеновими антибіотиками. Оскільки відсоток успішного лікування пацієнтів, які спочатку отримували вориконазол, а надалі — поліенові препарати (41% хворих), був не нижчим, ніж при монотерапії тільки поліеновими антибіотиками (28% пацієнтів), чітких доказів про явний антагонізм у разі призначення поліенів після вориконазолу не виявлено.

Висновок

Це дослідження підкреслює обмежену ефективність протигрибкового “лікування порятунку” за допомогою ліпідних форм амфотерицину В і важливість ефективного початкового курсу антибіотика при лікуванні інвазивного аспергільозу.