РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Вплив раміприлу на смертність і захворюваність пацієнтів, які вижили після інфаркту міокарда, але мають ознаки серцевої недостатності

Скорочений виклад

Дослідники AIRE (The Acute Infarction Ramipril Efficacy)
Lancet 1993;342:821-28

Вступ

Пацієнти з клінічними ознаками серцевої недостатності, які виникли після гострого інфаркту міокарда (ІМ), мають поганий прогноз, навіть якщо прояви серцевої недостатності минають у межах перших 24 годин. Метою дослідження AIRE було визначити, чи призначення інгібітору ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) раміприлу таким пацієнтам поліпшить їх виживання. Після гострого ІМ факторами, які суттєво сприяють ризику виникнення наступних фатальних і нефатальних серцевих подій, є ступінь пошкодження лівого шлуночка, величина зони міокарда, де зберігається ризик виникнення ішемії, і тенденція до виникнення аритмії. Як наслідок такої гетерогенності, лікування, яке має позитивний вплив на один аспект, може погіршувати інший і таким чином викликати нейтральний або негативний загальний ефект на виживання. Негативні результати другого дослідження CONSENSUS, в якому пацієнтам після гострого ІМ призначали інгібітор АПФ еналаприл, є особливо доречними у цьому контексті.

На даний момент діуретики широко застосовуються для лікування пацієнтів з серцевою недостатністю після гострого ІМ і їх ефективність при гострій серцевій недостатності чітко встановлено. Однак при тривалій терапії діуретики мають тенденцію збільшувати післянавантаження і порушувати баланс електролітів, тоді як у багатьох пацієнтів функція лівого шлуночка продовжує погіршуватись. У пацієнтів після гострого трансмурального ІМ, особливо коли був невдалим тромболізис, зона інфаркту витончується і видовжується — тобто відбувається так звана експансія інфаркту. Наслідком цього є “ремоделювання”, при якому лівий шлуночок збільшується і стає викривленим унаслідок гіпертрофії тих зон міокарда, які залишились життєздатними. Процес ремоделювання триває, незважаючи на терапію діуретиками. Інгібітори АПФ зменшують післянавантаження, зберігають електроліти і зменшують ступінь дилятації лівого шлуночка, яка виникає в деяких пацієнтів після ІМ. Кілька великих досліджень довели позитивний вплив цієї групи препаратів у пацієнтів з симптоматичною хронічною серцевою недостатністю, яку не вдавалось адекватно контролювати дигоксином і діуретиками, а також у тих пацієнтів, які мали високий ризик розвитку експансії і дилятації лівого шлуночка після гострого ІМ. Однак немає даних стосовно популяції пацієнтів, яку включили в дослідження AIRE.

При плануванні дослідження AIRE ми висунули гіпотезу, що після гострого ІМ пацієнти з високим ризиком передчасної смерті (клінічні ознаки транзиторної або триваючої серцевої недостатності) матимуть користь від орального прийому раміприлу. Ми не обмежували застосування інших видів лікування, але очікували, що більшість пацієнтів будуть отримувати діуретик чи нітрат і невелика кількість пацієнтів буде отримувати бета-адреноблокатор. Перше дослідження CONSENSUS засвідчило особливу користь від призначення інгібітору АПФ у пацієнтів з важкою серцевою недостатністю (клас IV за NYHA). Однак з цього дослідження виключали пацієнтів з недавнім ІМ чи нестабільною стенокардією. Ми також остерігались потенційного негативного ефекту інгібування АПФ, особливо в ранній період після ІМ. Тому рандомізували лише пацієнтів, які були гемодинамічно стабільні і не мали явних ознак триваючої ішемії, причому рандомізацію починали з другого дня після гострого ІМ. Пацієнтів з важкою серцевою недостатністю (клас IV за NYHA) виключали з дослідження.

Раміприл має високу афінність до АПФ і міцно з ним зв’язується як у циркуляторному руслі, так і тканинах. Він також має сильні ефекти, що потенціюють дію брадикініну. У дослідженні AIRE перевірялась гіпотеза, чи пацієнти з гострим ІМ, ускладненим серцевою недостатністю, будуть жити довше, якщо їм призначити довготривалу терапію раміприлом, розпочату між 2 і 9 днем після ІМ. Наперед визначеною первинною кінцевою точкою була смертність від усіх причин в усієї групи пацієнтів, яких мали намір лікувати.

Методи

Дослідження було багатоцентровим, багатонаціональним, подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим. Включили в нього 2006 пацієнтів з гострим ІМ і клінічними ознаками серцевої недостатності (144 центри у 14 країнах).

Ініціація лікування

Лікування ініціювали в госпіталі між 3 і 10 днями після гострого ІМ. Пацієнти спочатку отримували 2,5 мг раміприлу або плацебо двічі на день. Якщо хворі толерували цю дозу, то вони отримували її 2 дні і після цього їм давали 5 мг раміприлу або плацебо двічі на день до кінця дослідження. Якщо пацієнти не могли толерувати дозу 5 мг двічі на день, то їх виписували на дозі 2,5 мг раміприлу або плацебо двічі на день. Якщо пацієнти не могли толерувати початкову дозу 2,5 мг двічі на день, то їм призначали дозу 1,25 мг двічі на день. Після цього через 2 дні лікування дозу намагалися збільшити. Якщо пацієнти не могли толерувати дозу принаймні 2,5 мг двічі на день, то препарат відміняли, але за пацієнтами стежили у визначені інтервали, щоб включити в аналіз усіх пацієнтів, яких намагалися лікувати.

Спостереження в динаміці

Усіх рандомізованих у дослідження пацієнтів обстежували в динаміці через 4 і 12 тижнів після рандомізації, а після цього кожні 12 тижнів до завершення дослідження. При кожному візиті реєстрували ускладнення, побічні ефекти, піддатливість до лікування, а також супутнє лікування. Пацієнти могли продовжувати або розпочинати будь-яке інше необхідне лікування, за винятком інгібітору АПФ. Рекомендували обов’язково контролювати рівень калію, особливо якщо застосовувались калій-зберігаючі діуретики чи препарати калію.

Розмір вибірки

Було розраховано, що в дослідження необхідно включити 2000 пацієнтів, а середній термін спостереження в динаміці повинен становити 15 місяців.

Статистичні методи

Первинною кінцевою точкою була смертність від усіх причин. Криві виживання отримували за допомогою методу Каплана-Мейєра.

Вторинною кінцевою точкою був час до першої підтвердженої вторинної події, а саме смерті, прогресування до важкої резистентної серцевої недостатності, повторного ІМ чи інсульту.

Результати

Вихідні демографічні дані

1004 пацієнтів рандомізували на лікування раміприлом і 982 пацієнтів — плацебо. Середній час до рандомізації становив 5,4 дня після гострого ІМ у групі раміприлу і 5,4 дня у групі плацебо. Групи були добре збалансовані стосовно усіх демографічних аспектів. Загалом 58% пацієнтів отримали тромболітичну терапію.

Більше ніж 90% пацієнтів у кожній групі були виписані зі стаціонару на досліджуваному медикаменті.

Спостереження в динаміці

Середній час спостереження в динаміці становив 15 місяців, а мінімальний — 6 місяців. Лише 1 пацієнт був втрачений для спостереження.

Смертність від усіх причин

На рисунку 1 продемонстровано знахідки, отримані для показника смертності від усіх причин. Розходження кривих смертності виникло рано і вони продовжували розходитись до кінця дослідження. Було 170 смертей (17%) у групі раміприлу і 222 смерті (23%) у групі плацебо, що становило зниження ризику смерті на 27% (статистично високо значущий показник, р = 0,002).

img 1

Рисунок 1. Криві смертності, які ілюструють первинну кінцеву точку смертності від усіх причин (показник аналізували у групі пацієнтів, яких мали намір лікувати).

За більшістю пацієнтів стежили менше 18 місяців і криві закінчуються на 30-му місяці, оскільки була невелика кількість пацієнтів з тривалим терміном спостереження в динаміці

Вторинні кінцеві точки

У таблиці представлено смертність від усіх причин (первинна кінцева точка) і вторинні події. Для формального аналізу ми використовували лише дані, отримані для першої підтвердженої події в кожного індивідуального пацієнта, а саме смерть, повторний ІМ, інсульт чи розвиток важкої/резистентної серцевої недостатності (таблиця). Знову ж таки, зниження на 19% було статистично високозначущим.

Таблиця. Підсумок первинних кінцевих точок,
підтверджених вторинних подій і вторинних кінцевих точок

Раміприл (n = 1004) Плацебо (n = 982) Усього (n = 1986)

Первинна кінцева точка

Смерть

170 (17%)

222 (23%)

392 (20%)

Підтверджені вторинні події

Важка/резистентна серцева недостатність

143 (14%)

178 (18%)

321 (16%)

Повторний інфаркт

81 (8%)

88 (9%)

169 (9%)

Інсульт

25 (2%)

17 (2%)

42 (2%)

Вторинна кінцева точка (перша підтверджена подія)

Смерть

94 (9%)

118 (12%)

212 (11%)

Важка/резистентна серцева недостатність

103 (10%)

133 (14%)

236 (12%)

Повторний ІМ

68 (7%)

71 (7%)

139 (7%)

Інсульт

21 (2%)

15 (2%)

36 (2%)

Будь-яка подія

286 (28%)

337 (34%)

623 (31%)

Відміна досліджуваного медикаменту

Загалом було 352 передчасні відміни препарату у групі раміприлу і 318 відмін у групі плацебо. Непереносимість було подано як первинний чи сприяючий фактор при 126 відмінах у групі раміприлу і 68 у групі плацебо, тоді як прогресування до важкої/резистентної серцевої недостатності було подано як причину для відміни у 58 пацієнтів з групи раміприлу і 92 пацієнтів з групи плацебо.

Серйозні негативні події

Було менше пацієнтів з повідомленнями про серйозні негативні події у групі раміприлу — 581 (58%), ніж у групі плацебо, — 625 (64%). Серйозні негативні події включали кінцеві точки дослідження (смерть, прогресування до важкої/резистентної серцевої недостатності, повторний ІМ і інсульт), а також імовірні негативні ефекти лікування. Про синкопе повідомили 24 (2,4%) пацієнти з групи раміприлу і 17 (1,7%) пацієнтів з групи плацебо, гіпотензія виникла у 42 (4,2%) пацієнтів з групи раміприлу порівняно з 23 (2,3%) з групи плацебо. Ниркова недостатність виникала з однаковою частотою в обох групах — 15 (1,5%) у групі раміприлу і в 12 (1,2%) у групі плацебо. Як вважали раніше, стенокардія може погіршуватись у деяких пацієнтів, яким призначено інгібітори АПФ, однак про цю серйозну негативну подію повідомили у 181 (18%) пацієнта з групи раміприлу і в 171 (17%) пацієнта з групи плацебо.

Обговорення

Раміприл, який призначали пацієнтам з клінічними ознаками серцевої недостатності з другого по дев’ятий день після гострого ІМ протягом у середньому 15 місяців, викликав високозначуще і суттєве зниження смертності від усіх причин. Криві смертності для раміприлу і плацебо почали чітко розходитись уже в межах тижнів від початку лікування і продовжували розходитись до кінця дослідження. Виявили значущий, хоча дещо менший ефект препарату на вторинну кінцеву точку, а саме час до виникнення першої підтвердженої клінічної події (смерть, прогресування до важкої/резистентної серцевої недостатності, повторний ІМ або інсульт). Ці позитивні знахідки, отримані на основі аналізу пацієнтів, яких мали намір лікувати, є навіть більш разючими, коли зауважити, що через 18 місяців 40% пацієнтів (за винятком тих, що померли) вже не отримували рандомізований медикамент, а більшість пацієнтів, яким відмінили плацебо, отримували відкрите лікування інгібітором АПФ.

Раміприл добре переносився і більше 90% пацієнтів з групи інгібітору АПФ отримували його на момент виписки зі стаціонару. Важливо зазначити, що не було фази входження в дослідження, яка б дала змогу виключити пацієнтів, які не можуть толерувати препарат; така стратегія дає просту оцінку позитивного ефекту лікування раміприлом, підвищуючи важливість отриманих даних для звичайної клінічної практики. Подальша частота відміни препарату протягом перших 2 років була лише маргінально вищою у групі раміприлу, ніж у групі плацебо.

Результати цього дослідження треба порівняти з даними, отриманими у двох інших опублікованих дослідженнях, в яких вивчали вплив на смертність застосування інгібіторів АПФ у пацієнтів після гострого ІМ. У дослідженні CONSENSUS II усіх пацієнтів з встановленим діагнозом ІМ рандомізували у межах 24 годин на внутрішньовенний еналаприлат або плацебо, після чого призначали орально еналаприл або плацебо. Дослідження припинили після залучення 6000 пацієнтів із запланованих 9000. На цей момент більше пацієнтів померли у групі активного препарату, ніж у групі плацебо, хоча відмінність і не була статистично значущою. На противагу цьому в дослідження SAVE включили 2231 пацієнта в межах 3–16 днів (у середньому 11 днів) після гострого ІМ. Цих пацієнтів уважно добирали, а саме, вони не повинні були мати симптомів на момент рандомізації, фракція викиду лівого шлуночка повинна була бути 40% або менше і тест з навантаженням повинен був виключити ішемію. Лише 33% отримали тромболітичну терапію, але в 60% виконали коронарографію і в 25% процедуру реваскуляризації до включення в дослідження. Була фаза входження в дослідження із застосуванням каптоприлу, і лише ті пацієнти, які його толерували, включались у дослідження. Період спостереження в динаміці становив у середньому 42 місяці і смертність була знижена на 19%. Однак жодного впливу на смертність не було виявлено майже протягом року після початку лікування. Це разюче контрастує з даними нашого дослідження, де позитивний ефект лікування виявлено дуже рано.

Інгібітори АПФ стали обґрунтованим методом лікування, як доповнення до діуретиків, при хронічній застійній серцевій недостатності. На момент проведення дослідження AIRE було опубліковано два великі дослідження — V-HeFT II і лікувальна та профілактичні гілки дослідження SOLVD, в яких вивчали ефект цієї групи препаратів на смертність у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. В обох дослідженнях критерії включення базувались на визначенні фракції викиду лівого шлуночка і з обох виключали пацієнтів, які недавно перенесли ІМ. В обох дослідженнях (V-HeFT II і лікувальна гілка дослідження SOLVD) було засвідчено, що еналаприл знижує смертність у пацієнтів з симптоматичною серцевою недостатністю. У профілактичній гілці дослідження SOLVD не вдалося виявити статистично значущого зниження смертності.

Ранній ефект лікування у межах кількох тижнів був дуже подібним до того ефекту, який виявили в дослідженні CONSENSUS I, в яке включали пацієнтів з важкою серцевою недостатністю. Аналіз на 30-й день засвідчив, що відмінність між активним препаратом і плацебо була близькою до значущості (р = 0,053).

В аналізі даних дослідження SOLVD і дослідження SAVE виявили, що призначення інгібітору АПФ знижує частоту виникнення ІМ. У дослідженні AIRE було виявлено тенденцію до меншої кількості повторних ІМ у групі раміприлу, ніж у групі плацебо, проте статистичної значущості досягнуто не було. Однак кількість підтверджених повторних ІМ була невеликою, оскільки період спостереження в динаміці був меншим, ніж у згаданих дослідженнях. Частота інсульту була вищою у групі активного препарату, але загальна кількість інсультів була невеликою, тому висновки робити складно. Менша кількість пацієнтів спрогресувала до важкої/резистентної серцевої недостатності у групі активного препарату і була менша кількість госпіталізацій, чого можна було очікувати з механізму дії раміприлу і що було підтверджено в інших дослідженнях. У групі раміприлу була знижена як частота раптової смерті, найчастіше аритмічна, так і прогресування до важкої серцевої недостатності.

40% пацієнтів на момент рандомізації не отримували діуретиків, що свідчить про наявність лише транзиторної серцевої недостатності у значної кількості хворих. На рисунку 2 показано вплив лікування у різних підгруп пацієнтів. Позитивний ефект раміприлу не залежав від призначення тромболітичної терапії. Майже 80% пацієнтів отримували аспірин на момент рандомізації. У дослідженні AIRE ми виявили чітку користь раміприлу в пацієнтів, що отримували аспірин, однак була тенденція до навіть більшого ефекту в тих, хто аспірину не отримував.

img 2

Призначення раміприлу супроводжується чітким позитивним ефектом, який є доповнюючим до нинішніх загальноприйнятих методів лікування.

Скринінг даних пацієнтів, а також екстраполяція даних багатьох інших досліджень свідчать, що приблизно 20% пацієнтів з гострим ІМ можуть потрапляли в цю групу. Раміприл викликав разюче зниження смертності і цей ефект був незалежним від проведення тромболізису, призначення бета-адреноблокаторів і оральних нітратів. Крім того, що є дуже важливим, жінки мали подібний ефект, що й чоловіки. Таким чином вдалось ідентифікувати групу пацієнтів, яка може очікувати суттєвого позитивного ефекту від лікування інгібітором АПФ раміприлом.

Підготував Володимир Павлюк