У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Екземестан при метастатичному раку грудної залози: ефективне лікування після безуспішної терапії нестероїдними інгібіторами ароматази третього покоління

Скорочений виклад

N. Steele, J. Zekri, R. Coleman et al.
Breast. 2006; 15(3); 430-6

Вступ

Гормональне лікування залишається стандартним методом первинної терапії жінок, хворих на поширений рак грудної залози з позитивним статусом естрогенових рецепторів (ЕР). Справді, розробка нових, ефективніших гормональних препаратів дає змогу продовжити час з моменту встановлення діагнозу поширеного раку грудної залози до початку цитотоксичної хіміотерапії. За винятком пацієнток зі швидко прогресуючим захворюванням, гормональне лікування є ефективним методом стабілізації хвороби і краще переноситься порівняно з цитотоксичною хіміотерапією. Вважають, що тенденція до продовження виживання, яка спостерігається останнім часом, обумовлена, принаймні частково, впровадженням у клінічну практику інгібіторів ароматази (ІА)1. Оптимальне використання гормональних препаратів у цій групі пацієнток має важливе значення для виживання пацієнток і якості їх життя.

За останні роки нестероїдні інгібітори ароматази третього покоління летрозол і анастрозол зайняли міцне місце в первинному лікуванні гормонально-чутливого метастатичного раку грудної залози2,3. Ці препарати зворотно зв’язуються з ферментом ароматазою, який каталізує перетворення андростендіону в естрон і тестостерону в естрадіол. У жінок у менопаузі вищеописаний процес відбувається в периферичних тканинах (жирова клітковина, шкіра, молочна залоза, скелетні м’язи) і власне в пухлині грудної залози4. Механізм дії зазначених препаратів нагадує вплив відомого раніше нестероїдного ІА аміноглютетиміду: нові препарати мають переваги — вищу специфічність і низьку частоту побічних ефектів при пероральному прийомі. У зв’язку зі зворотним типом зв’язування препарату з ферментом його потрібно приймати постійно для стабільного пригнічення синтезу естрогенів. На відміну від нестероїдних інгібіторів, стероїдний ІА екземестан і його попередник форместан є інактиваторами-“самогубцями”, оскільки незворотно зв’язуються з ферментом ароматазою у місці прикріплення субстрату. Таким чином, для поновлення синтезу естрогенів організму необхідно синтезувати нові молекули ферменту.

Дані про послідовне застосування інгібіторів і інактиваторів досить невеликі, однак результати кількох невеликих досліджень свідчать про відсутність клінічної перехресної резистентності між двома названими групами препаратів. Перше дослідження, присвячене цій проблемі, було опубліковано близько десяти років тому, його результати продемонстрували ефективність лікування пацієнток інактиватором ароматази форместаном після розвитку резистентності до аміноглютетиміду5. В одному з останніх досліджень III фази оцінювали ефективність екземестану в пацієнток, які раніше приймали нестероїдні ІА, включно з аміноглютетимідом, і показник загальної клінічної користі (КК) становив 24,3%. У підгрупі з 105 пацієнток, які приймали нестероїдні ІА III покоління, КК досягла 20%6.

Недавно були опубліковані результати декількох клінічних досліджень ефективності екземестану як препарату першої лінії лікування метастатичного раку грудної залози, а також в ад’ювантному лікуванні. Результати недавнього дослідження III фази з порівнянням екземестану і тамоксифену як препаратів першої лінії лікування метастатичного раку грудної залози засвідчили суттєве подовження безрецидивного виживання в пацієнток, які приймали екземестан7. У невеликому дослідженні II фази було продемонстровано відсутність різниці між екземестаном і анастрозолом як препаратів першої лінії в пацієнток з вісцеральними метастазами8. Вже заплановано широкомасштабні дослідження III фази з порівнянням обох типів ІА в ад’ювантному лікуванні. До публікації їх результатів екземестан усе-таки найчастіше будуть призначати після безуспішних спроб лікування нестероїдними ІА, незважаючи на обмеженість даних, що свідчать про ефективність такого підходу.

Метою цього дослідження є оцінка досвіду застосування екземестану у двох регіональних онкологічних центрах. Недібрана популяція хворих складається з усіх пацієнток, що отримували екземестан після лікування ІА третього покоління. Таким чином, неможливо отримати корисну інформацію про ефективність екземестану в цій поширеній клінічній ситуації.

Пацієнти і методи

Дані про пацієнток були отримані ретроспективно з історій хвороби жінок, які почали лікування екземестаном у мамологічному центрі Единбурга і лікарні Вестон Парк у Шеффілді в період з червня 2000 року по лютий 2002 року. В обох центрах усі хворі, що отримували екземестан, були ідентифіковані за записами в аптечній базі даних. З них усі пацієнтки, що раніше приймали ІА третього покоління, були ідентифіковані за записами в історіях хвороби і включені в дослідження. Дані збирали з вересня 2002 по березень 2003 року. Серед 114 залучених пацієнтів 112 були жінками в менопаузі і двоє — чоловіками. Чоловіків включали в загальний аналіз, однак про них буде згадано також окремо, у розділі про результати. Середній період контрольного спостереження з моменту початку прийому екземестану становив 10 місяців (від 1 до 27 місяців). П’ятдесят відсотків пацієнток померли на момент проведення аналізу. Усі пацієнти отримували екземестан у дозі 25 мг. Дані про пацієнток наведено в таблиці 1. Безрецидивне і загальне виживання оцінювали з першого дня лікування екземестаном. Для аналізу тривалості відповіді на лікування і виживання застосовували метод Каплана-Меєра. Криві виживання рисували з допомогою програми SPSS® 12.0.

Таблиця 1. Демографічні дані 114 пацієнток з поширеним раком грудної залози

Показник Кількість пацієнток %

Вік

<60 років

44

39

≥60 років

70

61

Статус захворювання

Місцева пухлина

9

8

Метастатична хвороба

105

92

Статус ЕР

Позитивний

74

65

Негативний

5

4

Невідомий

35

31

Ад’ювантна ендокринна терапія

Так

62

54

Ні

52

46

Ад’ювантне лікування ІА третього покоління

Так

3

2

Ні

112

98

Поширеність хвороби на момент встановлення діагнозу

Локальна

61

54

Поширена/метастатична

50

44

Невідома

2

2

Ендокринна терапія з приводу поширеного раку в анамнезі

Не було

2

2

1 лінія

39

34

2 лінія

56

49

≥3 ліній

17

15

Послідовність гормональної терапії

Тамоксифен → ІА III покоління

81

71

ІА III покоління → Тамоксифен

1

1

Тамоксифен → ІА III покоління → інші

10

9

Тамоксифен → інші → ІА III покоління

17

15

Тільки ІА III покоління

3

2

Тамоксифен + ІА III покоління

2

2

Час до розвитку неефективності ІА III покоління → Екземестан

<6 місяців

85

75

>6 місяців

29

25

Вісцеральні метастази

Так

48

42

Немає

65

57

Невідомо

1

1

Час з моменту виявлення метастазів до початку лікування екземестаном

>20 місяців

36

32

≥20 місяців

69

60

Тільки місцева пухлина

9

8

Хіміотерапія в анамнезі

Відсутня

66

58

Ад’ювантна

16

14

З приводу метастазів/поширеного захворювання

22

19

Обидва показання

10

9

Результати

Результати ефективності наведено в таблиці 2. Оскільки дослідження є ретроспективним, відповідь неможливо було оцінити за критеріями RECIST. Інформація про відповідь на лікування була доступна завдяки задокументованим даним в історіях хвороб і результатам додаткових променевих методів обстеження, якщо їх свого часу було проведено. Для реєстрації факту відповіді на лікування чи стабілізації хвороби ефект повинен був утримуватись після 24 тижнів лікування або довше. Ці критерії відповіді на лікування використовувалися в клінічних дослідженнях ефективності ендокринної терапії9,10. Загалом показник КК (ПВ + ЧВ + СЗ ≥ 24 тижнів) становив 46%. У жодного з двох пацієнтів-чоловіків лікування екземестаном не дало будь-якої клінічної користі. У шести пацієнток відповідь на лікування оцінити не вдалося — до проведення оцінки дві пацієнтки були втрачені в період контрольного спостереження, три пацієнтки припинили прийом екземестану у зв’язку непереносимістю препарату і одна пацієнтка отримувала екземестан після хірургічного втручання з приводу всіх рецидивів (у м’яких тканинах). Однак ці пацієнтки були включені в аналіз виживання.

Таблиця 2. Ефективність екземестану у 108 пацієнток,
які раніше отримували інгібітори ароматази третього покоління

Об’єктивна відповідь
(ПВ + ЧВ)
Клінічна користь
(ПВ + ЧВ + СХ ≥ 26 тижнів)

Кількість пацієнток

%

Кількість пацієнток

%

ЕР + чи невідомий статус

6/103

6

50/103

48

ЕР +

2/70

3

33/70

47

ЕР невідомий

4/33

12

17/33

48

ЕР –

0/5

0

0

Кількість отриманих схем гормонального лікування (включаючи ад’ювантне)

≥3

3/36

8

20/36

55

<3

3/72

4

30/72

42

Хіміотерапія з приводу поширеного раку

Так

1/32

3

14/32

44

Ні

5/76

7

36/76

47

Вісцеральні метастази

1/46

2

15/45

33

Невісцеральні метастази

5/62

8

35/62

56

Час з моменту виявлення метастазів до лікування екземестаном

>20 місяців

4/61

7

34/61

56

≥20 місяців

1/37

3

12/37

32

Усі пацієнти

6/108

5

50/108

46

ПВ — повна відповідь, ЧВ — часткова відповідь, СХ — стабілізація хвороби.

Дані про пацієнток з позитивним чи невідомим статусом ЕР були об’єднані для проведення аналізу, оскільки для того, щоб пацієнтка з невідомим статусом стала кандидатом на застосування екземестану, потрібна була наявність доброї відповіді на ендокринну терапію, отриману раніше. Три пацієнтки отримували екземестан після ад’ювантного лікування ІА третього покоління. Аналіз токсичності формально не проводили з огляду на ретроспективний цього даного дослідження, однак слід зазначити, що тільки чотири пацієнтки припинили прийом препарату через непереносимість. Одна з них скаржилася на блювання, поганий апетит і загальну слабість, інша — на біль у животі й нудоту. Що стосується двох інших пацієнток, то причини припинення прийому препарату невідомі.

Середнє виживання становило 61 тиждень, при цьому показник безрецидивного виживання (БРВ) становив у середньому 18 тижнів. У пацієнток, що почали лікування екземестаном пізніше, ніж через 20 тижнів після виявлення метастазів загальне виживання (ЗВ) було суттєво довшим, ніж у пацієнток, що почали лікування екземестаном раніше (БРВ 19 тижнів на противагу 18 тижням, Р = 0,035; ЗВ 83 тижні на противагу 30 тижням, Р = 0,01). Пацієнтки, що відповіли на лікування, чи жінки, яким вдалося досягти тривалої стабілізації захворювання, жили довше (БРВ 43 тижні на противагу 10 тижням у пацієнток із КК Р = 0,0001; ЗВ не досягнуто в пацієнток із КК, 28 тижнів у пацієнток без КК, Р = 0,0001).

Криві виживання для всіх пацієнток і підгруп, що отримували різні методи лікування, і для хворих з вісцеральними метастазами наведено на рисунках 1–4.

img 1-4

Обговорення

Результати цього ретроспективного дослідження підтверджують, що екземестан є ефективним препаратом у лікуванні пацієнток у менопаузі з поширеним раком грудної залози з позитивним статусом ЕР. У нашій групі 108 недібраних пацієнток, які раніше приймали ІА третього покоління, показник КК становив 46%. Він виявився вищим за аналогічний показник у дослідженні II фази за участю 241 пацієнтки подібної популяції (загальний показник КК = 24,3%)6. У згаданому дослідженні II фази 105 пацієнток (43,6%) раніше отримували нестероїдні ІА з показником КК у цій підгрупі 20%. Перше дослідження екземестану, який призначали після лікування нестероїдними ІА, було дослідженням II фази, у ньому оцінювали ефективність екземестану (у дозі 200 мг щодня замість дози 25 мг, яку призначають тепер) після прогресування хвороби на фоні прийому аміноглютетиміду. Показник КК у цьому дослідженні становив 26%11. У такому контексті результати в нашій групі пацієнток позитивні, хоча результати будь-якого ретроспективного дослідження варто оцінювати обережно. Показник КК у цій групі пацієнток може бути вищим, ніж у клінічному дослідженні, з кількох причин. Обстеження пацієнтів у рутинній клінічній практиці проводиться рідше, використовуються не такі строгі критерії прогресування хвороби, як у клінічних дослідженнях. Незважаючи на ці недоліки, досягнення таких позитивних результатів у змішаній групі пацієнток, які раніше отримували різне лікування, є обнадійливим фактом.

У пацієнток, які відповіли на лікування або досягли тривалого періоду стабілізації захворювання, виживання виявилося кращим (середнього ЗВ не досягнуто в пацієнток з ПВ, ЧВ і СЗ ≥ 24 тижнів, 28 тижнів у пацієнток, які не відповіли на лікування). Такий позитивний вплив на виживання, а також той факт, що тільки чотири пацієнтки (3%) не переносили лікування, засвідчує доцільність використання кількох ліній гормонального лікування з паліативною метою в пацієнток з повільно прогресуючим захворюванням.

Поширена думка про те, що пацієнткам з вісцеральними метастазами показана хіміотерапія як метод лікування першої лінії, усе частіше піддається критиці. Останніми роками в кількох дослідженнях ІА в пацієнток з позитивним статусом ЕР було продемонстровано, що стабілізації захворювання у хворих з вісцеральними метастазами можна досягти за допомогою ІА, хоча докази дуже обмежені. У невеликому рандомізованому дослідженні з порівнянням екземестану й анастрозолу як препаратів першої чи другої ліній лікування в пацієнток з вісцеральними метастазами не спостерігали суттєвої різниці між двома препаратами, і показник загальної КК при лікуванні екземестаном становив 36% (38% для вісцеральних метастазів)8. Досліджень, у яких екземестан, як і в нашому дослідженні, застосовували в популяції пацієнток, що раніше отримували різні препарати, недостатньо. Таким чином, отриманий показник КК 31% у пацієнток з вісцеральними метастазами є обнадійливими. Незважаючи на те що кількість пацієнток із задокументованим негативним статусом ЕР була малою5, відсутність у них клінічної користі від лікування екземестаном не суперечить загальноприйнятій теорії про те, що тільки пацієнткам з позитивним статусом ЕР доцільно призначати ендокринне лікування.

Якоїсь істотної різниці в КК чи показниках безрецидивного виживання між пацієнтками, що раніше отримували більш ніж три лінії гормонального лікування (у тому числі ад’ювантне лікування), і хворими, які рідше отримували гормональне лікування раніше, не спостерігали. Загальне виживання в цій групі пацієнток виявилося не гіршим (ЗВ 55 тижнів у пацієнток з лікуванням < 3 ендокринними препаратами, не досягнуто в пацієнток з ≥ 3 препаратами, Р = 0,05). Крім того, у пацієнток з метастазами, які було виявлено за 20 і більше тижнів до початку лікування екземестаном, загальне виживання виявилося ліпшим порівняно з пацієнтками з коротшим анамнезом (середнє БРВ = 19 тижнів на противагу 18 тижням, Р = 0,49; среднє ЗВ = 83 тижні на противагу 30 тижням, Р = 0,02). Такого роду спостереження, імовірно, можуть бути проявом більш повільного перебігу хвороби в таких пацієнток і/або підвищеної чутливості до гормонального лікування і пов’язані з ним. Незважаючи на відносно невисокі цифри, наведені дані підтверджують думку про те, що використання екземестану як препарату третьої (чи більше) лінії при метастатичній хворобі є раціональною альтернативою цитотоксичній хіміотерапії в пацієнтів з повільно прогресуючим захворюванням.

Той факт, що навіть пацієнти, у яких сучасні нестероїдні інгібітори ароматази виявилися неефективними, можуть зреагувати на лікування інактиватором ароматази, свідчить про те, що резистентність до двох груп препаратів не цілком перекривається. Подібне спостереження підтверджується лабораторними експериментами, що продемонстрували різну чутливість пухлин до інгібіторів I і II типу12. У дослідженнях оцінки пригнічення активності ароматази in vivo препаратом кожного класу не спостерігали істотної різниці між екземестаном і ІА третього покоління зі ступенем інгібування препаратами того й іншого класу на рівні 98% і вище. Відсутність перехресної резистентності між препаратами не зумовлена різницею в рівні циркулюючих естрогенів13. Можливо, ступінь інгібування ароматази у тканині пухлини може відрізнятися; іншим поясненням відсутності перехресної резистентності може бути андрогенний ефект екземестану. 17-гідроекземестан, що є основним метаболітом екземестану, знижує рівень глобуліну, який переносить статеві гормони, що відповідає андрогенному ефекту14. У клінічних умовах феномен відсутності перехресної резистентності переважно вивчали на пацієнтах, що отримували інактиватори ароматази після безуспішних спроб лікування ІА, хоча в одному дослідженні застосовували зворотну схему лікування, що засвідчило активність нестероїдних ІА в пацієнток із прогресуванням на фоні лікування екземестаном15.

На закінчення слід сказати, що причина відсутності перехресної резистентності між двома типами препаратів залишається нез’ясованою, а оптимальна послідовність використання цих препаратів у клініці невідома, її будуть вивчати в майбутніх клінічних дослідженнях.

Дані цього ретроспективного дослідження на основі даних реальної рутинної клінічної практики підтверджують, що екземестан є ефективним препаратом лікування пацієнток з метастатичним раком грудної залози в менопаузі з гормонально-чутливими пухлинами. Користь від лікування екземестаном спостерігається в підгрупі пацієнток з вісцеральними метастазами, а також у пацієнток з неефективністю лікування нестероїдними ІА третього покоління в анамнезі. Незважаючи на те що дані дослідження IES свідчать про користь екземестану в ад’ювантному лікуванні після терапії тамоксифеном16, є ще багато пацієнток, що вперше отримають цей препарат з приводу поширеного захворювання, і наші результати у змішаній групі хворих, які раніше отримували різне лікування, підтверджують ефективність препарату у клінічній практиці.

Підготував Роман Шиян

Література