РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Роль артеріального тиску та інших параметрів у відмінності в частоті серцево-судинних подій, виявленій у дослідженні ASCOT-BPLA

Скорочений виклад

N. R. Poulter, B. Dahlof, P. S. Sever et al.
Lancet 2005;366:907-13

ВСТУП

У дослідженні ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) антигіпертензивний режим лікування, який складався з амлодипіну*, до якого за необхідності додавали периндоприл з метою досягнення цільового рівня артеріального тиску (режим лікування на основі амлодипіну), асоціювався з позитивним впливом практично на всі серцево-судинні наслідки порівняно з режимом лікування, який складався з атенололу, до якого за необхідності додавали бендрофлуметіазид і калій (режим лікування на основі атенололу).

Результати мета-регресійних аналізів більше ніж 30 рандомізованих досліджень антигіпертензивної терапії свідчать, що для певного ступеня зниження артеріального тиску основні класи гіпотензивних препаратів викликають подібний загальний ефект на сукупне число серцево-судинних подій. Тобто абсолютне зниження артеріального тиску було більш важливою детермінантою відносного зниження кількості серцево-судинних подій, ніж вибір антигіпертензивного препарату. Було повідомлено про деякі можливі винятки з цього правила, наприклад, про те, що блокатори кальцієвих каналів є менш ефективними щодо запобігання серцевій недостатності, але більш ефективними щодо запобігання інсульту, ніж інші класи препаратів. Однак виражений позитивний вплив режиму лікування на основі амлодипіну на різні серцево-судинні кінцеві точки порівняно з режимом лікування на основі атенололу у дослідженні ASCOT-BPLA суперечить даним, отриманим у цих аналізах.

Можливі пояснення різної частоти серцево-судинних подій у групах пацієнтів, що отримували різні режими лікування, включають: більш виражене зниження артеріального тиску при застосуванні режиму на основі амлодипіну; позитивні аспекти режиму на основі амлодипіну, які не пов’язані зі зниженням артеріального тиску; деякі негативні сторони режиму на основі атенололу, які не пов’язані зі зниженням АТ, а також взаємодію між антигіпертензивним і ліпідознижуючим режимами лікування.

Режим лікування на основі амлодипіну знизив артеріальний тиск більш ефективно, ніж режим лікування на основі атенололу (середня відмінність у систолічному АТ протягом дослідження 2,7 мм рт. ст.). Якщо базуватись на величинах позитивного впливу ступеня зниження АТ, які були виявлені в попередніх рандомізованих дослідженнях, то така різниця у величині систолічного АТ між групами повинна була б генерувати відмінність у частоті коронарних подій 4-8% і в частоті інсультів — 11-14%. Якщо базуватись на даних довготривалих обсерваційних досліджень, то така різниця у систолічному АТ повинна була б генерувати відмінність у частоті коронарних подій 8% і в частоті інсультів — 11%. Ці співвідношення дисонують з актуальними відмінностями у частоті коронарних подій та інсультів, які становили в дослідженні ASCOT-BPLA відповідно 14% і 23%.

Нашою метою було оцінити той ступінь, до якого відмінності у рівні АТ та в інших серцево-судинних факторах ризику могли б пояснювати відмінності у частоті серцево-судинних подій у дослідженні ASCOT-BPLA.

МЕТОДИ

Учасники

Пацієнти з гіпертензією, які мали вік 40-79 років і принаймні три інших серцево-судинних фактори ризику, але не мали анамнезу ІХС, були рандомізовані на отримання одного з двох антигіпертензивних режимів лікування. Цими двома режимами лікування були амлодипін, до якого за необхідності додавався периндоприл, щоб досягти цільового рівня артеріального тиску, або атенолол, до якого за необхідності додавався бендрофлуметіазид і калій. Із залучених у дослідження пацієнтів частина хворих, які мали рівень холестерину 6,5 ммоль/л або менше, були рандомізовані на прийом 10 мг аторвастатину або плацебо. Як і гілку дослідження ASCOT-BPLA, ліпідознижуючу гілку дослідження ASCOT (ASCOT-LLA) було завершено передчасно внаслідок суттєвої користі аторвастатину.

Процедури

Ми оцінили вплив потенційних параметрів, які могли б мати ефект на дві з кінцевих точок, що відрізнялись між групами пацієнтів, рандомізованими на два антигіпертензивні режими лікування в дослідженні ASCOT-BPLA: первинна кінцева точка (фатальні ускладнення ІХС плюс нефатальний ІМ) плюс коронарна реваскуляризація і фатальний плюс нефатальний інсульти. Ми обрали саме ці кінцеві точки, оскільки між ними було виявлено суттєву відмінність, а також тому, що в їх виникненні залучено потенційно різні механізми і було виявлено достатню кількість подій для проведення статистично значущого аналізу.

Ми оцінили систолічний і діастолічний артеріальний тиск і розрахували пульсовий тиск. Ми також оцінили середній систолічний і діастолічний АТ, які раніше вважались найліпшим предиктором пов’язаних із АТ серцево-судинних подій.

Величина відмінностей в АТ між групами суттєво коливалась протягом дослідження, тому ми порівняли ці відмінності протягом часу дослідження з відмінностями у частоті серцево-судинних подій протягом часу дослідження, що дало нам змогу оцінити будь-які часові асоціації між відмінностями в АТ і частоті серцево-судинних подій.

РЕЗУЛЬТАТИ

У дослідженні ASCOT-BPLA вдалось оцінити 19 257 пацієнтів. Протягом спостереження в динаміці було виявлено суттєві відмінності між двома групами щодо таких параметрів: артеріальний тиск; ЧСС; глюкоза крові натще; холестерин ЛПВГ, тригліцериди, креатинін і калій; а також маса тіла. Усі ці параметри мали значущу асоціацію з частотою коронарних подій та інсульту протягом дослідження.

Ми не виявили часового зв’язку між величиною відмінності АТ між пацієнтами з двох груп антигіпертензивного лікування і відмінностями в частоті коронарних подій та інсультів (рисунок 1). Що стосується коронарних подій, то протягом першого року дослідження, коли виявили найбільші відмінності в АТ, більше подій виникло у групі амлодипіну, ніж у групі атенололу, але ці відмінності не були значущими.

img 1

Рис. 1. Співвідношення ризику (95% ДІ) для коронарних подій та інсультів, асоційовані з режимом на основі амлодипіну, на противагу режиму на основі атенололу в різні часові точки, а також акумульовані середні відмінності в систолічному і діастолічному АТ.

Ефект пульсового тиску на співвідношення ризику (СР) для серцево-судинних подій був більш вираженим, ніж інші параметри АТ. Проте результати всіх аналізів представлено для кожного з чотирьох параметрів АТ (систолічного, діастолічного, пульсового і середнього).

При серійному зіставленні середніх показників систолічного АТ протягом шести періодів, на які розділили дослідження, сукупні співвідношення ризику, асоційовані з режимом на основі амлодипіну порівняно з режимом на основі атенололу, зросли з 0,86 до 0,87 стосовно коронарних подій і з 0,77 до 0,83 стосовно інсультів.

При регресійному аналізі за методом Кокса корекція за акумульованим середнім систолічним АТ викликала незначні зміни співвідношень ризику для коронарних подій (з 0,86 до 0,88) і дещо більші зміни СР для інсультів (з 0,77 до 0,83). Усі співвідношення ризику залишились значущими після корекції та інші параметри АТ викликали подібні ефекти. На противагу цьому корекція за акумульованими середніми показниками ЧСС, маси тіла, калію сироватки, креатиніну, тригліцеридів і глюкози крові мала мінімальний або не мала відчутного ефекту на СР будь-якої кінцевої точки. Концентрація холестерину ЛПВГ послабила співвідношення ризику для коронарних подій приблизно на 30%.

У повній багатофакторній моделі (з якої було виключено лише креатинін) додавання усіх коваріант, не пов’язаних з АТ, мало незначний подальший ефект на СР для інсультів порівняно зі СР, скоригованими за артеріальним тиском (рисунок 2), хоча відмінність у частоті інсультів між групами лікування не була більше значущою. Для коронарних подій повна корекція (в основному демонструвала ефект відмінностей у холестерині ЛПВГ) знизила СР до 0,93-0,94 і цей результат також не був більше статистично значущим (рисунок 2). Як наслідок, повна корекція цих СР, включаючи АТ та інші фактори ризику, відповідала приблизно за половину відмінностей у частоті коронарних подій і приблизно за 40% відмінностей у частоті інсультів, які були виявлені між двома групами лікування в дослідженні ASCOT-BPLA.

img 2

Рис. 2. Не скориговані і скориговані СР для коронарних подій та інсультів, асоційовані з режимом на основі амлодипіну, на противагу режиму на основі атенололу.

Вихідні коваріанти: вік і кількість факторів ризику. Оновлені коваріанти: ЧСС, глюкоза, холестерин ЛПВГ, тригліцериди, калій, маса тіла. *Середній АТ = (систолічний + діастолічний АТ)/2

ОБГОВОРЕННЯ

У дослідженні ASCOT-BPLA призначення антигіпертензивного режиму лікування, який базувався на амлодипіні, до якого за необхідності додавали периндоприл, на відміну від атенололу, до якого за необхідності додавали бендрофлуметіазид і калій, асоціювалося не лише із меншою кількістю серцево-судинних подій, але також з вищою ЧСС і потенційно більш вираженим позитивним впливом на АТ, масу тіла, холестерин ЛПВГ, тригліцериди, креатинін, калій і рівень глюкози у крові натще. Усі ці параметри є незалежними факторами ризику різноманітних серцево-судинних подій.

Наші знахідки свідчать, що відмінності у рівні холестерину ЛПВГ мали найбільший ефект на відмінності у частоті виникнення коронарних подій, але стосовно частоти виникнення інсульту на ризик впливали лише відмінності в рівні АТ. Тому в багатофакторному аналізі включення усіх біохімічних параметрів, ЧСС і маси тіла додало лише незначно до результату корекції лише за АТ стосовно ризику виникнення інсульту, але стосовно частоти коронарних подій виявили більш суттєвий додатковий ефект. Загалом раніше повідомлені суттєві відмінності в частоті коронарних подій чи інсультів між двома групами у дослідженні ASCOT-BPLA були послаблені після повної багатофакторної корекції приблизно наполовину для коронарних подій і трохи менше половини для інсультів. Однак після корекції результати вже не були статистично значущими.

Апріорі ми не були впевнені, який показник АТ буде найліпше передбачати частоту серцево-судинних подій, але в дослідженні ASCOT-BPLA це був пульсовий тиск. Ми також не були переконані стосовно тих часових моментів, в яких протягом дослідження треба було розглядати відмінності в АТ. Апріорі ми вважали, що акумульований середній АТ з найбільшою ймовірністю буде вказувати на загальний тягар АТ протягом дослідження. І нами було підтверджено, що цей параметр є найліпшим предиктором частоти подій у дослідженні.

Ми не виявили жодної прямої часової асоціації між відмінностями в частоті коронарних подій та інсультів, а також величиною відмінності в АТ. Ефект відміни антигіпертензивного лікування на момент рандомізації міг вплинути на частоту серцево-судинних подій протягом перших 6 місяців дослідження. Однак пацієнти з анамнезом ІХС з дослідження виключались і перед проведенням рандомізації бета-блокатори відмінялись поступово.

Підбиваючи підсумок, треба відзначити, що артеріальний тиск був найбільшим єдиним фактором, який сприяв частоті інсультів, проте відмінності в рівні холестерину ЛПВГ були більш важливими для коронарних подій. Загалом після корекції за комбінованим ефектом відмінностей у масі тіла, ЧСС, біохімічних параметрів і артеріального тиску співвідношення ризику для відмінностей в ефектах лікування на частоту коронарних подій та інсультів уже не було значущим. Однак ця корекція тільки пояснювала відповідно лише приблизно 50% і 40% відмінностей у частоті коронарних подій та інсультів. Частково позитивні ефекти режиму на основі амлодипіну могли бути пов’язані з відмінностями в певних параметрах, які пов’язані з АТ, але не розглядались у цьому аналізі, такими як варіабельність АТ або центральний АТ, або з якимись іншими, все ще не ідентифікованими параметрами, не пов’язаними з АТ. Незалежно від механізму дії, режим лікування на основі амлодипіну був більш ефективним стосовно зниження частоти серцево-судинних подій, ніж режим лікування на основі атенололу. Навіть якби вся серцево-судинна користь, виявлена в дослідженні ASCOT-BPLA, була пов’язана з більш ефективним зниженням АТ, що малоймовірно, результати дослідження чітко свідчать, що для багатьох пацієнтів користь режиму лікування на основі амлодипіну в термінах зниження АТ і запобіганні серцево-судинним подіям є більшою, ніж чітко задокументований позитивний ефект стандартної комбінації бета-блокатор плюс діуретик.

Підготувала Лілія Юхимів

Доказ того, що нові антигіпертензивні засоби мають перевагу над старими препаратами

Скорочений виклад

J. A. Staessen, W. H. Birkenhager
Lancet 2005;366:869-870

Серед досліджень гіпертензії суттєво вирізняються два дослідження – ALLHAT і ASCOT, оскільки в них порівнювали новіші препарати зі старими. У цьому числі журналу “Lancet” Dahlof зі співавт. повідомляють, що режим лікування на основі амлодипіну знизив основні серцево-судинні кінцеві точки на 16% та інсульт на 23%, а серцево-судинну і загальну сметність відповідно на 24% і 11% порівняно з режимом на основі бета-блокатора.

Дослідження ALLHAT і ASCOT мали ту саму первинну кінцеву точку коронарної смертності і нефатального інфаркту міокарда. У дослідженні ALLHAT відносні співвідношення ризику для первинної кінцевої точки в групах амлодипіну, лізиноприлу чи доксазозину порівняно з хлорталідоном усі наближались до одиниці. У дослідженні ASCOT відповідне співвідношення ризику для новіших препаратів на противагу старим препаратам було 0,90, але не змогло досягти статистичної значущості, оскільки висока частота коронарних реваскуляризацій викликала на 247 первинних кінцевих точок менше, ніж передбачали розрахунки розміру вибірки. Треба відзначити, що в дослідженні ASCOT лікування амлодипіном з/без периндоприлу порівняно з атенололом з/без бендрофлуметіазиду викликало тенденцію до зниження ризику серцевої недостатності на 16% (р = 0,12). У дослідженні ALLHAT співвідношення ризику відносно хлорталідону (р < 0,001) були 1,35 для амлодипіну, 1,19 для лізиноприлу і 1,80 для доксазозину. На наш погляд, строгіші діагностичні критерії і засліплене підтвердження кінцевих точок дало змогу встановити у дослідженні ASCOT переваги нових препаратів при частоті подій, яка становила лише половину частоти в дослідженні ALLHAT.

Систолічний АТ був на 2,7 мм рт. ст. нижчим у дослідженні ASCOT у пацієнтів, рандомізованих на амлодипін. Кількісна оцінка даних літератури нами та іншими авторами засвідчила, що у гіпертензивних пацієнтів або пацієнтів високого ризику серцево-судинний захист слідував за систолічним градієнтом між рандомізованими групами. Після того, як дослідження ASCOT було передчасно припинене внаслідок вищої смертності у групі атенололу, ми використали зв’язок між серцево-судинними наслідками і систолічним тиском в інших дослідженнях, щоб передбачити, які дані могли бути отримані в дослідженні ASCOT. Ми припустили, що під час лікування систолічний тиск у групі амлодипіну буде на 2-4 мм рт. ст. нижчим, а загальна частота подій відповідає даним ліпідознижуючої гілки дослідження. Наші точні розрахунки відносного зниження ризику при лікуванні новішими антигіпертензивними засобами свідчать, що систолічний градієнт 2,7 мм рт. ст. є достатнім для того, щоб пояснити серцево-судинну користь амлодипіну з периндоприлом або без нього.

Таблиця. Прогнозування результатів дослідження ASCOT
з градієнтів досягнутого систолічного тиску

Події Зміни систолічного АТ (мм рт. ст.) Прогнозована частота (подій на 1000 пацієнто-років) Прогнозовані ефекти на клінічні наслідки

Старі препарати

Нові препарати

RRR

P

Первинна кінцева точка

2

8,1

7,3

0,89
(0,77-1,03)

0,12

3

8,3

7,1

0,85
(0,74-0,98)

0,027

4

8,5

6,9

0,82
(0,72-0,95)

0,008

Серцево-судинні події

2

29,1

25,6

0,88
(0,81-0,95)

0,0009

3

29,7

25,0

0,84
(0,78-0,91)

<0,0001

4

30,4

24,3

0,80
(0,74-0,86)

<0,0001

Фатальний і нефатальний інсульт

2

7,0

5,8

0,82
(0,70-0,96)

0,014

3

7,2

5,6

0,78
(0,67-0,92)

0,003

4

7,3

5,4

0,74
(0,63-0,87)

0,0003

Зміни систолічного АТ – мається на увазі величина, на яку досягнутий систолічний АТ був би меншим при прийомі нових препаратів на противагу старим. RRR – відносне зниження ризику при лікуванні новими препаратами на противагу старим препаратам, яке можна передбачити із змін систолічного АТ.

На жаль, стаття N. Poulter і співавт. послаблює ключове положення, що в гіпертензивних пацієнтів саме зниження АТ продукує найбільшу користь, і тому відкриває двері для різноманітних інтерпретацій. У цьому дослідженні загалом було виключено з аналізу 2100 літніх пацієнтів з групи атенололу, оскільки їх середній акумульований АТ залишався надто високим, щоб виконати порівняння. З групи атенололу також було виключено приблизно 60 випадків ішемічних ускладнень і 60 випадків інсультів, що також порушило базисні принципи рандомізації й аналізу. Однак дані, отримані в дослідженні ASCOT, не виключають можливості того, що частина переваг нових препаратів може бути наслідком зниження пульсового тиску в центральних артеріях або наслідком незначних, але специфічних ефектів, які можуть мати інгібітори АПФ та тривалодіючі блокатори кальцієвих каналів порівняно з діуретиками і бета-блокаторами відповідно при профілактиці ішемічних подій та інсультів. Як і дослідження ALLHAT і кілька інших досліджень, дослідження ASCOT підтвердило, що стратегія лікування лише бета-блокаторами, діуретиками або обидвома препаратами збільшує ризик виникнення нових випадків діабету на 40% і має негативний профіль метаболічних побічних ефектів.

Як клініцисти повинні переносити результати дослідження ASCOT у щоденну практику? У дослідження ASCOT, як і в багато інших недавніх досліджень, залучали старших пацієнтів, що мали високий ризик виникнення серцево-судинних захворювань. Тому дані дослідження ASCOT не можна застосовувати до більшості гіпертензивних пацієнтів, які трапляються у щоденній клінічній практиці. Однак лікарі первинної практики залучили понад 50% популяції дослідження ASCOT.

Щоб запобігти одній серцево-судинній події або смерті, потрібно пролікувати відповідно від 220 до 650 пацієнтів протягом 1 року новішими препаратами замість старих. Однак термін 5 років проведення дослідження не відповідає тому проміжку часу, протягом якого пацієнти з гіпертензією отримують лікування. Із 14 побічних ефектів, які трапились з частотою більше 5%, десять виникали частіше в пацієнтів, що отримували стару стратегію лікування. Такі симптоми знижують якість життя, піддатливість до лікування і, врешті-решт, контроль артеріального тиску. Крім того, нові випадки діабету, які виникли при застосуванні старої схеми препаратів, несуть з собою той самий ризик, що й діабет, який був на початку лікування.

Отже, результати дослідження ASCOT підтримують європейські рекомендації лікування гіпертензії, які залишають вибір класу гіпотензивних препаратів лікарю. Результати дослідження ASCOT свідчать на користь застосування нових препаратів, особливо в пацієнтів з ускладненою гіпертензією, асоційованими факторами ризику чи метаболічними порушеннями. Середня кількість антигіпертензивних засобів, які використовували учасники дослідження ASCOT, була 2,2. На момент завершення дослідження, як і в більшості інших досліджень, лише 32,2% пацієнтів з діабетом і 60% пацієнтів без діабету мали адекватний контроль АТ. Ця сумна статистика підкреслює необхідність застосування комбінацій з багатьох препаратів у більшості пацієнтів з гіпертензією, а також необхідність титрувати лікування скоріше, ніж це роблять тепер, щоб отримати переваги раннього контролю АТ.

Підготувала Лілія Юхимів