Зміцнення позицій моксифлоксацину при лікуванні пневмонії: нові докази з сучасних досліджень

Федір Юрочко

Позагоспітальна пневмонія (ПГП) — це пневмонія, на яку не починають хворіти в лікарні чи в установах довготривалої опіки. Вона є частою причиною захворюваності та смертності в Європі. Вважають, що в Європі щороку фіксують більш як 3 млн випадків, а у США — 2–3 млн. У США ПГП є шостою провідною причиною смертності у загальній популяції і п’ятою причиною смертності в осіб у віці більше 65 років. Кожного п’ятого пацієнта з ПГП госпіталізують, що призводить до істотного зростання видатків. Зрозуміло, що і пацієнти, і система охорони здоров’я виграють тоді, коли пацієнта будуть адекватно лікувати амбулаторно або виписувати з лікарні раніше.

ПГП має істотне значення для системи охорони здоров’я у всьому світі внаслідок суттєвої захворюваності, смертності та коштів, пов’язаних з лікуванням цього захворювання. Серед госпіталізованих пацієнтів смертність сягає 2–3%, а при важкому перебігу хвороби перевищує 50%. Пневмонія є найчастішою причиною смерті внаслідок інфекційних хвороб.

Мікробна етіологія та вибір антибіотика

Streptococcus pneumoniae в усьому світі вважають найчастішою причиною ПГП, особливо в пацієнтів, які потребують госпіталізації. Проте проведено дуже мало досліджень, які б вивчали мікробну етіологію пневмонії у пацієнтів, яких лікували амбулаторно. На підставі інформації, доступної в рекомендаціях Британського торакального товариства, яка включала 1039 задокументованих інфекцій легень, зроблено висновок, що більш як у половині випадків мікробна етіологія залишилася нез’ясованою. Навіть якщо така цифра видається перебільшенням, то можна навести іншу: етіотропний мікроб ідентифікували тільки приблизно у 25% пацієнтів, у яких у стаціонарі лікували пневмонію.

У Великій Британії також основним патогеном вважають Streptococcus pneumoniae, він є основною мішенню для емпіричного лікування. Т. зв. атипові патогени (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila та Chlamydia psittaci) загалом вважають набагато менш поширеними. Mycoplasma pneumoniae ідентифікують у близько 37% випадків в амбулаторних пацієнтів з ПГП, проте вона набагато рідкісніша в міжепідемічні роки (епідемії інфекцій Mycoplasma pneumoniae трапляються кожні 4–5 років). Мало того, інфекції Mycoplasma pneumoniae сезонні та асоціюються з легкими випадками ПГП у дорослих осіб молодого віку. Chlamydia pneumoniae також часто трапляється в молодих осіб з пневмонією, проте швидкий тест на цю інфекцію недоступний, а це не дає змоги швидко ідентифікувати його. Legionella pneumophila є важливою причиною важких пневмоній, а в деяких випадках можуть виникати спалахи епідемії. Проте вона є рідкісною причиною пневмонії в осіб, яких лікують амбулаторно. Атипові патогени вважають частішими причинами в Північній Америці, ніж у США. Haemophilus influenzae є рідкісною причиною пневмонії.

Streptococcus pneumoniae залишається найчастішою причиною ПГП, він “винний” у 9–55% випадків, які потребують госпіталізації. Щороку в США цей збудник викликає 500 000 захворювань на пневмонію. Також він спричинює 3000 випадків менінгіту, 50 000 випадків бактеріємії та 7 млн випадків середнього отиту.

Пеніцилін набув надзвичайного поширення після Другої світової війни, він знизив смертність пацієнтів від пневмококової пневмонії з 30% до 5–10%. Аж до 1980 року 99% пневмококів були чутливими до пеніциліну. Проте на початку 1990-х висока поширеність резистентності до пеніциліну стала реальністю. Також зросла резистентність до інших класів антибіотиків, з’явилися полірезистентні штами. Сучасні показники резистентності Streptococcus pneumoniae такі: до пеніциліну 21,5%, до цефтріаксону 14,4%, макролідів 25,7%, триметоприм-сульфаметоксазолу 30,3% та левофлоксацину 0,3%. Пневмококи зі зниженою чутливістю до пеніциліну також мали вищий рівень резистентності до інших класів антибіотиків.

Оскільки у 30–60% пацієнтів не ідентифікують причинного патогену, то призначають переважно емпіричне лікування. А внаслідок того, що найчастішим є пневмокок, то він і є основною мішенню для емпіричного лікування. Які препарати нині обирають для боротьби з Streptococcus pneumoniae?

Бета-лактами. Пеніцилін був лікуванням вибору при стрептококових інфекціях. Сучасні спостережні дослідження вказують, що помірну чутливість до пеніциліну виявляють у 12,7% ізолятів, а повну — у 21,5%. Описано кореляції зниженої чутливості до пеніциліну та невдач лікування середнього отиту пероральними бета-лактамами в дітей, менінгіту в дітей і дорослих внутрішньовенним пеніциліном або цефалоспоринами ІІІ покоління.

Подібні кореляції засвідчено і в дослідженнях пневмонії. Наприклад, одне велике дослідження 5837 випадків пневмококової пневмонії виявило збільшення в 7 разів смертності протягом перших 4 днів при лікуванні пневмонії, коли збудник мав пеніцилінову резистентність на рівні МІК ≥4 мкг/мл. Багато експертів вважає, що бета-лактамні антибіотики можна вважати доречними при лікуванні пневмонії, викликаної тільки чутливими до них штамами. Серед бета-лактамів цефотаксим та цефтріаксон є найактивнішими препаратами проти пневмококів, хоча й вони не досягають рівня активності найактивніших фторхінолонів, а рівень резистентності до них уже стає клінічно значущим.

Щодо найактивніших пероральних бета-лактамів, таких як амоксицилін, амоксицилін/клавуланат чи цефуроксим, то даних щодо лікування пневмонії, викликаної медикаментозно-резистентним Streptococcus pneumoniae (МРСП), недостатньо, а концентрація цих препаратів у сироватці набагато нижча, ніж при внутрішньовенній терапії. Ефективність пероральних бета-лактамів у лікуванні ПГП, викликаної МРСП, не з’ясовано.

Макроліди/азаліди. Резистентність до еритроміцину, кларитроміцину та азитроміцину становить 25,5% стосовно всіх пневмококових ізолятів, а в 60% таких ізолятів чутливість знижена. Резистентність до одного з цих препаратів означає резистентність до решти макролідів. Недавно було повідомлено про пневмококову бактеріємію та менінгіт, які виникли під час лікування макролідами; це означає, що резистентність до макролідів набуває істотного клінічного значення і може посягати на життя пацієнта. Враховуючи високий рівень макролідової резистентності, особливо серед пеніцилін-резистентних штамів, ці препарати не можна вважати адекватною терапією ПГП, викликаної МРСП. Хоча й засвідчено, що комбінація макролідів з бета-лактамними антибіотиками асоціюється зі зниженою смертністю у пацієнтів з ПГП порівняно з монотерапією бета-лактамами, пояснення цього ще не знайдено.

Фторхінолони. Резистентність до антипневмококових фторхінолонів низька і становить приблизно 0,3%. Ципрофлоксацин не можна вважати ефективним лікуванням проти пневмококів. Серед антипневмококових фторхінолонів найвищу активність (найнижчі МІКи) проти Streptococcus pneumoniae має моксифлоксацин, далі йде гатифлоксацин і левофлоксацин. Третє покоління фторхінолонів (моксифлоксацин та гатифлоксацин) має посилену активність порівняно з попередніми поколіннями проти S. pneumoniae, атипових мікроорганізмів та анаеробів. Проте є відмінність навіть у межах цього покоління щодо дії на основного збудника пневмонії S. pneumoniae — активність моксифлоксацину мікробіологічно в 4–8 разів вища, ніж у гатифлоксацину: МІК90 моксифлоксацину проти пневмокока становить 0,06–0,25 мг/л, а МІК90 гатифлоксацину — 0,5–1,0 мг/л.

Враховуючи низькі рівні резистентності фторхінолонів, їх можна рекомендувати для лікування ПГП, викликаної МРСП. Зокрема, доведено високу ефективність моксифлоксацину для монотерапії ПГП при важкому перебігу захворювання.

Ванкоміцин. До ванкоміцину чутливі практично 100% пневмококів. Проте надзвичайно висока ефективність нових фторхінолонів при ПГП робить непотрібним використання цього антибіотика при ПГП. Крім того, застосування ванкоміцину слід обмежити через резистентність до нього ентерококів та недавні окремі повідомлення про випадки резистентності у Streptococcus pneumoniae. Ефективність ванкоміцину в лікуванні серйозних пневмококових інфекцій добре не задокументована, тому його не слід використовувати у більшості випадків ПГП, викликаних МРСП.

Найновіші антибіотики. Квінупристин/дальфопристин та лінезолід є найновішими антибіотиками для лікування грампозитивних інфекцій. Їх переважно застосовують для терапії резистентних інфекцій, які не піддаються лікуванню вибору та альтернативному лікуванню. І все ж таки спостерігають резистентність до цих ліків в ентерококів. Крім того, немає спостережень щодо лікування серйозних пневмококових інфекцій. Більшість експертів вважає, що квінупристин/дальфопристин та лінезолід не показані для лікування більшості інфекцій, викликаних МРСП.

Аналіз сучасних рекомендацій щодо лікування ПГП

Більшість пацієнтів з ПГП мають легкий або помірний перебіг захворювання, їх можна лікувати амбулаторно. Призначення антибіотиків в амбулаторній практиці відбувається переважно емпірично. З кінця 1990-х років було опубліковано дуже багато рекомендацій провідних товариств у більшості європейських країн, США, Австралії, Південній Африці та Японії. При аналізі всіх рекомендацій (guideline) відразу помітно чіткий контраст. Старіші рекомендації базувалися на обмежених або старих мікробіологічних даних і скоріше були базовані на думках провідних фахівців, а не на доказах. Тобто експерти готували свої рекомендації та консенсуси на підставі своїх знань і досвіду в певній галузі медицини. Новіші рекомендації базовані на доказових дослідженнях, про деякі з яких буде сказано далі.

Антибактеріальна терапія згідно з рекомендаціями. Ідеально вибір антибіотика для лікування будь-якої інфекції слід робити на основі мікробіологічної ідентифікації причинного патогену та його профілю чутливості. Проте це нереально в амбулаторних умовах лікування ПГП (тривале очікування результатів дослідження, затримка з призначенням лікування, часта відсутність росту бактерій у посівах, збільшення вартості через такі дослідження). Тому в сучасних рекомендаціях однозначно вважається, що мікробіологічне обстеження непотрібне для амбулаторних пацієнтів з ПГП. Отже, вибір антибіотика повинен бути емпіричним, тобто базованим на знанні імовірного патогену та його чутливості до антибіотиків, факторів пацієнта (наприклад, попереднє лікування антибіотиками, алергія) та вартості.

Американське товариство інфекційних хвороб рекомендує включити нові фторхінолони до класів антибіотиків, рекомендованих для лікування першого ряду амбулаторних пацієнтів з ПГП. Американське торакальне товариство та канадські рекомендації радять вдаватися до них у разі складніших випадків ПГП. Наприклад, канадські рекомендації визначають їх місце у лікуванні ПГП у пацієнтів з хронічними обструктивними захворюваннями легень, які недавно отримували антибіотики або пероральні кортикостероїди протягом попередніх 3 місяців. І Американське торакальне товариство, і канадські рекомендації рекомендують для лікування ПГП бета-лактами розширеного спектра дії в комбінації з макролідами або доксицикліном. У рекомендаціях Британського торакального товариства 2001 року фторхінолони вважають альтернативними препаратами у госпіталізованих пацієнтів, у яких амбулаторне лікування було неефективним. Проте минуло вже 4 роки і накопичилися нові дані щодо нових фторхінолонів у лікуванні ПГП. Про це — далі.

Вплив властивостей антибіотика на вибір терапії

Для клінічного значення мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) слід інтерпретувати, беручи до уваги фармакокінетичні та фармакодинамічні (ФК/ФД) властивості певного антибіотика.

Навіть якщо МІК антибіотика вказує на чутливість певного штаму до якогось препарату, цей засіб може не досягати достатньої концентрації в місці інфекції або швидко виводитися з організму, недостатньо знищуючи збудників інфекції. Наприклад, ФК/ФД аналіз макролідів виконати важко, оскільки основна їх концентрація в організмі є внутрішньоклітинною, а Streptococcus pneumoniae локалізований переважно позаклітинно. Тому не можна стверджувати про потенційну користь від макролідів на основі тільки МІКів. Мало того, якщо ефлюкс-опосередковану резистентність макролідів (поширений механізм у Північній Америці) можна подолати збільшенням дози препарату, то на erm-опосередковану резистентність (зміна фенотипу бактерій, що поширене в Європі) збільшення дози не впливає.

Відповідний препарат у відповідному місці

Важливим є ступінь проникнення антибіотика в легеневу тканину. Серед усіх рекомендованих для лікування ПГП антибіотиків моксифлоксацин досягає дуже високих концентрацій у легенях. Наприклад, співвідношення його концентрацій у сироватці та епітелії бронхів становить 1: 5,4, концентрації в сироватці і рідині, яка вкриває епітелій бронхів — 1: 5,7, а концентрацій у сироватці та альвеолярних макрофагах аж 1:18,6–1:70,0. І це при пероральній біодоступності приблизно 90%. Мало того, високі бактерицидні концентрації в легеневій тканині досягаються вже через 3 години після прийому першої дози.

Бактерицидна активність моксифлоксацину перевищує стандартні схеми антибактеріальної терапії проти основних збудників ПГП. Він має швидку дію, низькі властивості щодо селекції резистентних штамів, а також дуже тривалий постантибіотиковий ефект. А ФК/ФД параметри моксифлоксацину вважають найбільш оптимальними серед усіх фторхінолонів (табл. 1). Крім того, моксифлоксацин має дуже добру активність і проти атипових збудників ПГП. Така мікробіологічна універсальність робить його дуже цінним препаратом у практиці лікаря, який безпосередньо стикається з пневмоніями. А якщо ще й згадати простоту та зручність застосування, а також можливість перехідної терапії (з внутрішньовенної на пероральну), то цей препарат можна вважати ідеальним вибором при лікуванні пневмонії будь-якої важкості.

Таблиця 1. Основні ФК/ФД параметри найважливіших респіраторних фторхінолонів
(чим вищий показник, тим ефективніший препарат)

Cmax/MIK AUC/MIK

Спарфлоксацин

3

65

Левофлоксацин

3–6

24–48

Гатифлоксацин

17

140

Моксифлоксацин

27

302

Крім того, отримано докази у фундаментальних дослідженнях на клітинних лініях, що моксифлоксацин має виражені протизапальні властивості. Він пригнічує вивільнення прозапальних цитокінів моноцитами та Т-хелперами 1 типу, посилює утворення гранулоцит-макрофагового колонієстимулюючого фактору та утворення ІЛ-6, пригнічує утворення ІЛ-8 та TNF-альфа. Хоча клінічне значення таких протизапальних досліджень треба буде з’ясувати у відповідних дослідженнях, усе ж можна стверджувати, що дія цього препарату не обмежується тільки антибактеріальною активністю.

Сучасні дослідження моксифлоксацину

Друга частина статті присвячена огляду основних сучасних досліджень, які з’ясовують місце моксифлоксацину в лікуванні пневмонії. Буде розглянуто два порівняльні дослідження цього препарату зі стандартною терапією ПГП (цефалоспорини з макролідами або без них) — дослідження CAP 2000 та MOXIRAPID. Також коротко буде оглянуто дослідження ефективності моксифлоксацину проти полімедикаментозно-резистентного пневмококу (дослідження MDRSP) та місце моксифлоксацину в лікуванні ПГП в осіб похилого віку (дослідження CAPRIE). Крім того, наведено фармакоекономічний аналіз на підставі дослідження TARGET, який засвідчив дуже цікаві результати.

Моксифлоксацин порівняно зі стандартною терапією

Це багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження (CAP 2000) порівнює моксифлоксацин, який призначають у вигляді монотерапії один раз на день, з іншими препаратами (бета-лактамний антибіотик, макролід або комбінація макроліду з бета-лактамом).

Пацієнти отримували або моксифлоксацин у дозі 400 мг один раз на день, або одну з трьох порівняльних схем (амоксицилін по 1 г тричі на день, кларитроміцин по 500 мг двічі на день або комбінацію амоксициліну з кларитроміцином). Курс лікування усіма схемами становив 5–15 днів.

Результати. У 64 центрах з 13 країн, які брали участь у дослідженні, рандомізували 553 пацієнтів. В остаточний аналіз (популяція ІТТ) увійшли 233 пацієнти з групи моксифлоксацину та 244 пацієнти з порівняльної групи. Усіх пацієнтів поділили також і за важкістю пневмонії (згідно з індексом Pneumonia Severity Index — PSI). Відмінностей за демографічними показниками чи за індексом PSI між групами не було. У групі порівняння 143 з 244 пацієнтів отримали комбінацію амоксициліну з кларитроміцином, монотерапію амоксициліном та кларитроміцином отримали 60 (24%) та 41 (17%) пацієнтів відповідно. Вибір стандартної схеми виконував дослідник на підставі стану пацієнта та рентгенологічної картини.

Клінічне одужання зафіксовано в 93,5% пацієнтів групи моксифлоксацину та 93,9% пацієнтів груп порівняння. Це свідчить про те, що моксифлоксацин був так само ефективним, як і стандартне лікування ПГП. Контрольний огляд на 28–35 день після лікування засвідчив, що клінічне одужання становило 95,3% та 93,7% пацієнтів у групі моксифлоксацину та групі порівняння відповідно. У групі порівняння частота одужання в кінці лікування та під час контрольного огляду на 28–35 день була подібною між різними схемами (амоксицилін, кларитроміцин та амоксицилін + кларитроміцин).

Аналіз безпечності. Частота побічних ефектів була подібною між групою моксифлоксацину та групою стандартного лікування (48 і 54% відповідно). Частота побічних ефектів, імовірно пов’язаних з лікуванням, у групі моксифлоксацину була нижчою, ніж у стандартній схемі (20 порівняно з 31% відповідно). Найчастіше повідомляли про діарею (8% пацієнтів з групи порівняння та 5% пацієнтів з групи моксифлоксацину). У дослідженні зафіксовано 9 смертей, проте жоден випадок не пов’язували з призначеними антибіотиками, а також із серцевою аритмією.

Моксифлоксацин серед препаратів вибору при ПГП. У цьому дослідженні лікування моксифлоксацином 400 мг один раз на день було так само ефективним, як і стандартна терапія (монотерапія чи комбіноване лікування). Згідно з рекомендаціями Американського торакального товариства у негоспіталізованих та госпіталізованих пацієнтів з ПГП фторхінолони забезпечують такий самий рівень ефективності, як і бета-лактами чи макроліди. Моксифлоксацин переносився суттєво ліпше, ніж стандартне лікування.

Сучасні рекомендації щодо лікування ПГП у дорослих відображають вибір антибіотиків, вказаних у цьому дослідженні. Монотерапію (нові макроліди або бета-лактами (як звичайно, амінопеніцилін у високих дозах) або комбінацію цих препаратів рекомендують як лікування вибору в госпіталізованих або негоспіталізованих пацієнтів з ПГП. Нові фторхінолони при ПГП тільки починають вважати препаратами першого ряду при ПГП. Це дослідження узгоджується з сучасними рекомендаціями Американського торакального товариства 2001 року, у яких зазначено, що нові фторхінолони як монотерапія мають таку саму ефективність, як і бета-лактами чи комбінація бета-лактамів з макролідами, у лікуванні госпіталізованих або негоспіталізованих пацієнтів з ПГП. Істотною перевагою цього дослідження є встановлення еквівалентності моксифлоксацину потенційно сильнішій порівняльній групі (тобто клінічний лікар робить вільний вибір між двома монотерапіями та однією комбінаційною схемою у групі порівняння).

Лікування моксифлоксацином переносилося істотно ліпше — було зафіксовано менше побічних ефектів, пов’язаних з препаратом. Основним висновком з цього дослідження є те, що моксифлоксацин можна використовувати як лікування вибору при ПГП. Таке лікування так само ефективне, як і стандартна терапія (монотерапія чи комбінаційна терапія), яка базується на сучасних рекомендаціях і виборі практичного лікаря.

Результати цього дослідження (CAP 2000) відповідають рекомендаціям Американського торакального товариства, які радять призначати потужніший протипневмококовий антибіотик, коли є хоча б мінімальна підозра щодо резистентності у Streptococcus pneumoniae.

Моксифлоксацин дає швидший результат

Дослідження MOXIRAPID є першим проспективним контрольованим рандомізованим дослідженням, метою якого було порівняння рекомендованих антибіотиків першого вибору. Параметрами оцінки були тривалість періоду клінічного поліпшення і тривалість перебування лікарні.

Пацієнти. У стаціонар приймали пацієнтів у віці >18 років з діагнозом ПГП відповідно до критеріїв ATS (Американського торакального товариства), які потребували парентерального лікування як мінімум з самого початку. У пацієнтів повинні були бути гарячка (>38°C) і/або лейкоцитоз; рентгенологічні ознаки інфільтрату в легенях, що дозволяють поставити діагноз пневмонії; як мінімум два симптоми з таких: кашель, задишка або ядуха, озноб, плевритичний біль у грудній клітці, гнійна або слизисто-гнійна мокрота або зміни характеру мокроти, аускультативні симптоми легеневого ущільнення.

Організація дослідження. Це дослідження проводили в період із грудня 2001 по березень 2003 року у 54 центрах Німеччини, Франції, Греції, Литви й Польщі. Для порівняння ефективності та безпечності послідовної терапії моксифлоксацином (внутрішньовенної (в/в) з переходом на пероральну) та схем цефтріаксону у високих дозах з еритроміцином або без нього виконали рандомізоване багатоцентрове дослідження у госпіталізованих дорослих з ПГП, які потребували парентерального лікування. Пацієнтів рандомізували на отримання моксифлоксацину (400 мг один раз на день в/в з імовірним переходом на пероральну форму (таблетки) і на лікування цефтріаксоном 2 г в/в один раз на день з еритроміцином (1 г в/в кожні 6–8 годин) або без нього протягом 7–14 днів (другу групу далі названо “група цефтріаксону”).

Результати. З 397 пацієнтів, включених у дослідження, аналіз ефективності виконали у 317 пацієнтів. 86,4% пацієнтів мали супутню, принаймні ще одну серйозну патологію (наприклад, бронхоспазм чи діабет). У групі цефтріаксону 62,2% пацієнтів отримували монотерапію цефтріаксоном. Клінічне одужання при контрольному візиті зафіксовано у 85,7% пацієнтів групи моксифлоксацину та 86,5% пацієнтів групи цефтріаксону. Середня тривалість в/в лікування становила 5,4 дня (медіана 5) для групи моксифлоксацину й 9,5 дня (медіана 10) для пацієнтів групи цефтріаксону. У пацієнтів з гарячкою середня нормалізація температури у групі моксифлоксацину наставала набагато скоріше, ніж у групі цефтріаксону (3,8 дня порівняно з 4,8 дня відповідно). Крім того, середнє зниження С-реактивного білка (як чисельне вираження запалення) було більшим у групі моксифлоксацину, ніж у групі цефтріаксону, у будь-якій часовій точці (імовірно, це відображає протизапальні властивості моксифлоксацину). Мало того, скоріше поліпшення симптомів зафіксовано також у групі моксифлоксацину, що занотовано стандартними опитувальними щоденниками. У групі моксифлоксацину пацієнтів переводили на пероральну терапію в середньому на 5,7 дня, а група цефтріаксону — на 9,5 дня. Середня тривалість перебування в лікарні пацієнтів з групи моксифлоксацину була істотно меншою порівняно з пацієнтами з групи цефтріаксону (9,8 дня порівняно з 11,1 дня відповідно). Деякі результати дослідження наведено в таблиці 2. Обидві схеми лікування пацієнти переносили добре.

Таблиця 2. Деякі результати дослідження MOXIRAPID

Моксифлоксацин Цефтріаксон ± еритроміцин

Клінічне одужання

85,7%

86,5%

Тривалість в/в лікування

5,4 дня

9,5 дня

Нормалізація температури

На 3,8 день

На 4,8 дня

Переведення на пероральне лікування

На 5,7 дня

На 9,5 дня

Середня тривалість лікування

9,8 дня

11,1 дня

Переносимість і безпека. Усі 397 пацієнтів були включені в аналіз безпеки. Достовірного розходження в частоті несприятливих побічних явищ між групами лікування не засвідчено. Переважна більшість побічних явищ були легкими або помірними. На момент контрольного візиту більша частина побічних явищ минула. Припинили терапію насамперед у зв’язку з побічними ефектами 10 (5%) хворих, що лікувалися моксифлоксацином, і 9 (4,6%) пацієнтів із групи цефтріаксону. Жоден із 13 летальних випадків у дослідженні не мав причинного зв’язку з досліджуваними схемами лікування. Найчастішими побічними ефектами препаратів були діарея (8,5%) і зміни у функціональних пробах печінки (8,0%) у групі моксифлоксацину, а також зміни у функціональних пробах печінки (13,2%) і нудота (7,6%) у групі цефтріаксону.

Моксифлоксацин діє швидше. При лікуванні дорослих госпіталізованих пацієнтів з ПГП послідовна терапія моксифлоксацином щодо клінічної ефективності еквівалентна схемі високодозового цефтріаксону з еритроміцином або без нього. Проте швидша нормалізація температури та швидше полегшення симптомів у пацієнтів при лікуванні моксифлоксацином сприяло скорішому виписуванню з лікарні, а, отже, й економії загальних коштів лікування. Швидший перехід на пероральну терапію при лікуванні моксифлоксацином при стабілізації стану пацієнтів зменшує час їх перебування в лікарні.

Використання моксифлоксацину, який демонструє досконалу клінічну ефективність та безпечність, може мати користь не тільки для пацієнтів з ПГП в умовах стаціонару, а й для суспільства загалом.

Моксифлоксацин ефективний проти полірезистентного пневмококу

Потенційно найважливішою проблемою для амбулаторного лікування ПГП є пеніцилінова та полімедикаментозна резистентність у Streptococcus pneumoniae.

Дослідження MDRSP було представлене на 44 щорічній міждисциплінарній конференції ІСААС у 2004 році. Це був ретроспективний аналіз, який засвідчив високу ефективність моксифлоксацину в лікуванні ПГП, причиною якої є полімедикаментозно-резистентний Streptococcus pneumoniae (MDRSP). Оскільки причиною більшості ПГП є цей мікроорганізм, то наростаюча частота резистентності серед цих бактерій є суттєвою проблемою у клінічній практиці.

Аналіз MDRSP оцінював ефективність моксифлоксацину в лікуванні ПГП, причиною якої були пеніцилін-, макролід- та полімедикаментозно-резистентні штами Streptococcus pneumoniae. Штам MDRSP визначали при резистентності до щонайменше 3 антибіотиків. Збірний аналіз шести проспективних досліджень ПГП оцінив профілі чутливості, а також клінічні та бактеріологічні результати в пацієнтів з підтвердженими інфекціями Streptococcus pneumoniae.

В аналіз увійшов 131 пацієнт, який отримував моксифлоксацин та 64 пацієнти, які отримували антибіотики порівняння, з доведеною інфекцією Streptococcus pneumoniae. З 209 ізолятів Streptococcus pneumoniae 28 (13%) були пеніцилін-резистентними, 32 (15%) були макролід-резистентними та 36 (17%) були MDRSP. МІК90 для моксифлоксацину проти усіх ізолятів, включаючи MDRSP, були всього 0,25 мкг/мл. Частота клінічного одужання становила 95% при лікуванні моксифлоксацином та 89% при лікуванні антибіотиками порівняння. Для пеніцилін-резистентних, макролід-резистентних та MDRSP штамів клінічна ефективність та рівні ерадикації становили відповідно 100, 96 та 96% у пацієнтів, яких лікували моксифлоксацином.

У цьому дослідженні моксифлоксацин продемонстрував клінічну та бактеріологічну ефективність у середньому проти 95% штамів, резистентних до двох або більше поширених антибіотиків, включаючи макроліди, такі як кларитроміцин та азитроміцин, пеніцилін, цефалоспорини другого покоління, такі як цефуроксим, триметоприм-сульфаметоксазол та тетрацикліни.

Моксифлоксацин сильніший. З цього дослідження можна зробити висновок, що моксифлоксацин високоефективний у лікуванні ПГП, причиною якої є резистентні пневмококи.

Результати досліджень MOXIRAPID та MDRSP свідчать, що моксифлоксацин є відмінним вибором при ПГП. Цей антибіотик знищує Streptococcus pneumoniae, який резистентний до інших антибіотиків, а пацієнти швидше відчувають полегшення симптомів, ніж при лікуванні іншими антибіотиками.

Дешевше лікування може бути ефективнішим?

Усі хочуть дешево лікуватися. Але вартість лікування складається не тільки з вартості антибіотика. Ніхто з пацієнтів не хоче “лягати в лікарню”, бо всі знають, що “це дорожче вийде”. Але в разі госпіталізації всі хочуть чимскоріше “виписатися з лікарні”, бо треба економити кошти.

Хоча вартість фторхінолонів загалом вища, ніж вартість традиційних антибіотиків, усе ж таки антибактеріальні препарати становлять лише невелику частку в загальній вартості лікування ПГП. Домінуючою часткою у вартості лікування ПГП є госпіталізація. Було виконано аналіз “вартість-ефективність” двох альтернативних антимікробних тактик при лікуванні ПГП. Перша — послідовна (в/в → пероральна) терапія моксифлоксацином. Друга — послідовна (в/в → пероральна) терапія бета-лактамним антибіотиком (ко-амоксиклав), до якої дослідник на свій розсуд додавав макролід (кларитроміцин) (другу схему дуже часто застосовують в Європі).

Це дослідження базувалося на недавньому проспективному рандомізованому дослідженні TARGET, яке порівнювало моксифлоксацин зі схемою ко-амоксиклав з кларитроміцином або без нього у пацієнтів з ПГП, які потребували початкового парентерального лікування. У цьому дослідженні засвідчено суттєво вищу клінічну та бактеріологічну ефективність моксифлоксацину. Мало того, позитивна реакція на лікування була істотно швидшою при лікуванні моксифлоксацином, наслідком чого було зменшення тривалості госпіталізації на 1 день порівняно зі схемою на основі ко-амоксиклаву. У дослідженні TARGET кількість клінічних рішень (додавати кларитроміцин чи ні, коли переходити на пероральне лікування, коли виписувати з лікарні) була великою, їх віддали на розсуд дослідника. Несліпий характер дослідження наблизив його до реальної клінічної практики, у якій лікар постійно робить такий вибір. Це дозволило реалістичніше робити аналізи “вартість-ефективність”.

Матеріал та методи. Дослідження TARGET було багатоцентровим, багатонаціональним, рандомізованим відкритим клінічним дослідженням, яке оцінювало ефективність та безпечність послідовної терапії моксифлоксацином з послідовною терапією ко-амоксиклавом з кларитроміцином або без нього. Дослідження виконували в 65 центрах 10 країн світу (Німеччина, Греція, Ізраїль, Південна Африка, Франція, Велика Британія, Швейцарія, Іспанія, Бельгія та Росія). Пацієнтів рандомізували на одну зі схем лікування, яке тривало від 7 до 14 днів. Перша група отримувала моксифлоксацин по 400 мг внутрішньовенно один раз на день протягом щонайменше 3 днів, потім моксифлоксацин 400 мг один раз на день перорально, перехід виконували на розсуд дослідника. Друга група отримувала ко-амоксиклав 1,2 г внутрішньовенно тричі на день протягом щонайменше 3 днів, потім переходили на ко-амоксиклав 625 мг тричі на день перорально. Крім того, на розсуд дослідника пацієнти з другої групи отримували кларитроміцин 500 мг двічі на день внутрішньовенно або перорально, починаючи з першого дня лікування (група КАК ± КЛА).

Результати. Загалом в економічний аналіз було включено 622 пацієнти. Більш як половина цих пацієнтів відповідала критеріям діагностики ПГП згідно з рекомендаціями ATS. Не було суттєвих відмінностей щодо демографічних показників між групами лікування. Бактеріальну культуру визначали в 52% пацієнтів — найчастіше висівали Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae (відповідно 55 та 20% усіх ідентифікованих патогенів). У групі КАК ± КЛА 60% пацієнтів отримували ко-амоксиклав та кларитроміцин. Клінічна ефективність становила 93,5% у групі моксифлоксацину та 85,2% у групі КАК ± КЛА, різниця щодо одужання становила 8,3% на користь моксифлоксацину. Вторинна кінцева точка (клінічне одужання при пізньому контрольному огляді) також була на користь моксифлоксацину (різниця щодо одужання — 8,8%).

Серед побічних ефектів, які вважали пов’язаними з препаратами, найчастіше в обох групах траплялися зміни з боку шлунково-кишкового каналу. Найчастіше фіксували патологічні результати печінкових проб (7,3% моксифлоксацин та 5,9% КАК ± КЛА), діарею (7,0% моксифлоксацин та 5,3% КАК ± КЛА) та нудоту (3,3% моксифлоксацин та 3,7% КАК ± КЛА).

Щодо побічних ефектів у групі порівняння, то їх в основному можна вважати небажаним впливом кларитроміцину. Профіль його переносимості невисокий. Зокрема, в інших дослідженнях з залученням кларитроміцину з’ясовано, що він був причиною шлунково-кишкових побічних ефектів у 21% пацієнтів, серед них у третині випадків була діарея. Печінкова дисфункція нечасто виникала на фоні прийому кларитроміцину — переважно повідомляли про підвищення рівня печінкових ферментів, гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без неї. Ще в одному дослідженні пневмонії, яке порівнювало моксифлоксацин з комбінаційною терапією ко-амоксиклавом і кларитроміцином, з’ясовано більшу частоту серйозних побічних ефектів та втричі більшу смертність у групі комбінаційного лікування.

Скорішу реакцію на лікування спостерігали у групі моксифлоксацину. Середній час до нормалізації температури був 2 дні у групі моксифлоксацину та 3 дні у групі КАК ± КЛА; 58,6% пацієнтів, які отримували моксифлоксацин, мали нормальну температуру тіла вже на 2-й день порівняно з 46,7% пацієнтів з групи КАК ± КЛА. Швидший клінічний ефект у пацієнтів, які отримували моксифлоксацин, став причиною швидшого переходу на пероральну терапію, що зменшило тривалість внутрішньовенного лікування в середньому на 0,8 дня. Крім того, приблизно половина пацієнтів із групи моксифлоксацину 3 дні або менше отримувала внутрішньовенний препарат порівняно з менш як 20% пацієнтів з групи КАК ± КЛА. Пацієнти з групи моксифлоксацину мали на 0,8 дня коротшу тривалість госпіталізації.

Бактеріологічна ефективність (ерадикація або імовірна ерадикація) зафіксована в 93,7 та 81,7% пацієнтів, які отримували моксифлоксацин та КАК ± КЛА, відповідно, тобто різниця становила 12,0%.

Аналіз вартості лікування виконували протягом 21-денного періоду лікування на підставі даних з двох країн — Франції та Німеччини. Результати аналізу наведено в таблиці 3.

Таблиця 3. Кошти, пов’язані з лікуванням ПГП, у Німеччині та Франції*

Німеччина Франція
Моксифлоксацин (n = 301) КАК ± КЛА (n = 321) Моксифлоксацин (n = 301) КАК ± КЛА (n = 321)

Препарат

У стаціонарі

260

248

203

107

Амбулаторно

21

37

14

10

Госпіталізація

1683

1949

3465

3948

Позагоспітальна допомога

Рентгенологічні процедури

4

3

4

3

Інше лікування

5

2

2

1

Додаткові антибіотики

3

4

1

1

Інші супутні ліки

2

1

1

1

Загальна вартість

1978

2244

3690

4071

Різниця

–266

–381

*Показники наведено як середні кошти в євро

Вартість лікування була суттєво вищою у Франції порівняно з Німеччиною внаслідок вищих стандартів одиниці вартості госпіталізації. Мало того, вартість госпіталізації становить більш як 98% загальної вартості лікування. Наслідком коротшої тривалості госпіталізації у групі моксифлоксацину була менша вартість лікування в цій групі порівняно з групою КАК ± КЛА. Отже, лікування моксифлоксацином було дешевшим на 266 євро (11%) у Німеччині та на 381 євро (9%) у Франції.

Враховуючи те, що вартість перебування в лікарні становить левову частку всієї вартості лікування, було виконано ще один альтернативний аналіз з іншими показниками вартості госпіталізації. Німецькі показники з Лікарняної каси замінили вартістю госпіталізації з Лікарні Кельнського університету, а французькі показники замінили максимальними та мінімальними коштами госпіталізації у Франції. Але ці альтернативні аналізи також засвідчили меншу вартість лікування моксифлоксацином.

Моксифлоксацин дешевший. Виконання економічного аналізу як складової частини дослідження TARGET допоможе зробити вагомі економічні висновки (тобто обрати найліпше лікування з точки зору “вартість-ефективність”). Вартість лікування у стаціонарі відрізняється між різними країнами, зокрема між країнами, які брали участь у цьому дослідженні.

Суттєво менша тривалість гарячки у пацієнтів з групи моксифлоксацину важлива не тільки з клінічної, а й із економічної точи зору.

Клінічно цей результат є наслідком швидшої дії моксифлоксацину, що стало причиною зменшення тривалості внутрішньовенного лікування. Хоча перехід на пероральну форму лікування визначав дослідник, усі рекомендації щодо лікування ПГП включають нормалізацію температури як критерій переходу на пероральну форму лікування. У попередніх дослідженнях також засвідчено, що ранній перехід на пероральну терапію приводив до зниження тривалості перебування у стаціонарі.

Є кілька пояснень ліпшої клінічної та бактеріологічної ефективності моксифлоксацину порівняно з КАК ± КЛА. На відміну від бета-лактамів чи макролідів моксифлоксацин демонструє концентраціє-залежне знищення бактерій і має дуже швидку бактерицидну дію. Мало того, концентрації моксифлоксацину в різних частинах легень перевищують сироваткову концентрацію в багато разів (див. табл. 1), отже, цей препарат забезпечує дуже високу локальну концентрацію саме в місці інфекції.

Різниця щодо тривалості перебування в лікарні була ключовим моментом в економічній оцінці на користь моксифлоксацину. Результати цього дослідження збігаються з результатами інших фармакоекономічних досліджень пневмонії у Німеччині та США. Кожне з цих попередніх досліджень засвідчило, що коротше перебування в лікарні (від 1 до 2,4 днів) приводило до істотної економії коштів у групах порівняння.

Емпіричне послідовне лікування моксифлоксацином дає можливість економити медичні кошти порівняно з послідовною терапією КАК±КЛА при лікуванні пацієнтів з ПГП. Лікування моксифлоксацином ПГП дозволяє системі охорони здоров’я вивільнити кошти для інших цілей.

Отже, застосування моксифлоксацину — це менша вартість і ліпший результат.

Моксифлоксацин ефективний в осіб старшого віку

Пневмонія в осіб похилого віку більш небезпечна — лікування важче, а смертність більша. Дослідження CAPRIE засвідчило, що моксифлоксацин високоефективний та безпечний у пацієнтів похилого віку з ПГП порівняно з левофлоксацином.

Після 3-5 днів послідовної терапії (тобто спочатку 400 мг в/в, а потім перехід на пероральну форму за показаннями) клінічне поліпшення зафіксоване в 97,9% пацієнтів з групи моксифлоксацину порівняно з 90% пацієнтів з групи левофлоксацину по 500 мг 1 раз на день. Загальна частота одужання на 14–21 дні також була вища у пацієнтів з групи моксифлоксацину порівняно з левофлоксацином (92,2% порівняно з 87,9%), а клінічна невдача лікування була на 33% менша порівняно з левофлоксацином.

Це дослідження, відоме під назвою Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly, або CAPRIE, було недавно представлене в журналі CHEST та на 70-й щорічній міжнародній асамблеї Американського колегіуму торакальних лікарів.

CAPRIE є одним з небагатьох досліджень, які оцінюють лікування пневмонії у старших (65 років і більше) та старечих (75 років і більше) пацієнтів. Старші особи мають на 60% більший ризик захворіти на пневмонію, ніж загальна популяція. Адекватний антибіотик, призначений у відповідний час, вирішальний для таких пацієнтів. Одне з останніх досліджень засвідчило, що призначення антибіотика протягом 4 годин після госпіталізації асоціювалося зі зниженою смертністю та швидшим виписуванням з лікарні.

Особи похилого віку з пневмонією є складною терапевтичною проблемою, тому швидка дія та висока ефективність моксифлоксацину при лікуванні такої популяції пацієнтів — це істотні переваги в руках лікаря. Результати цього дослідження свідчать, що моксифлоксацин залишається відмінним терапевтичним вибором при лікуванні пневмонії у дорослих.

У дослідженні CAPRIE госпіталізованих пацієнтів з ПГП у віці 65 років і більше включили у проспективне подвійне сліпе дослідження та рандомізували на послідовну терапію (внутрішньовенна → пероральна) або моксифлоксацином 400 мг один раз на день, або левофлоксацином 500 мг один раз на день. Більшість пацієнтів мали численні супутні захворювання (такі як хронічні обструктивні захворювання легень, серцеві хвороби чи діабет), а 18% пацієнтів мали важкий перебіг ПГП.

У 281 оціненого пацієнта моксифлоксацин був ефективнішим у лікуванні ПГП легкого та помірної важкості перебігу (92,6% порівняно з 88,6% у левофлоксацину), ПГП важкого перебігу (94,7% порівняно з 84,7% у левофлоксацину) та ПГП у пацієнтів у віці 75 років і більше (94,5% порівняно з 90% у левофлоксацину). Побічні ефекти, пов’язані з препаратом, спричиняли з однаковою частотою обидва препарати (26% у групі моксифлоксацину та 23% у групі левофлоксацину).

Це дослідження цікаве також і тим, що порівняння виконували з фторхінолоном, який вважають антипневмококовим і респіраторним. У цьому дослідженні левофлоксацин був менш ефективний, ніж моксифлоксацин.

Висновки

Моксифлоксацин має великі шанси повторити післявоєнний успіх пеніциліну в боротьбі з пневмококом. Серед усіх доступних препаратів він має неперевершені ефективність, безпечність, швидкість та зручність у лікуванні. Ці його властивості обґрунтовують його першість серед препаратів вибору в лікуванні позагоспітальної пневмонії.

Стає все більше об’єктивних доказів того, що нині фторхінолони повинні замінити багато попередніх антибіотиків першого ряду для лікування ПГП. Оскільки провідні рекомендації постійно оновлюються у світлі найновіших доказових досліджень, то очікується, що найближчим часом нові фторхінолони витіснять старші препарати і займуть почесне перше місце в емпіричному лікуванні вибору ПГП.

Отже, моксифлоксацин — сильніший, швидший, зручніший, ефективніший та дешевший. Чого ще лікарю хотіти?

Література

  1. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, File TM Jr. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Clin Infect Dis 1998; 26: 811–38.
  2. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 31: 347–82.
  3. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56(Suppl. 4): IV1–64.
  4. British Thoracic Society. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults admitted to hospital. Br J Hosp Med 1993; 49: 346–50.Huchon G, Chidiac C, Delaval P et al. [Management of community-acquired lower respiratory tract infection in the adult. Recommendations by the French Language Society of Pneumonology with collaboration of the French Language Society of Infectious Pathology, from the recommendations of the European Respiratory Society.]. Rev Mal Respir 1999; 16: 224–33 [in French].
  5. Drummond M. F., Becker D. L., Hux M. et al An Economic Evaluation of Sequential IV/po Moxifloxacin Therapy Compared to IV/po Co-amoxiclav With or Without Clarithromycin in the Treatment of Community-Acquired Pneumonia CHEST 2003; 124:526–535).
  6. ERS Task Force Report. Guidelines for management of community-acquired lower respiratory tract infections. European Respiratory Society. Eur Respir J 1998; 11: 986-91.
  7. Finch R. G., Low D. E. А critical assessment of published guidelines and other decision-support systems for the antibiotic treatment of community-acquired respiratory tract infections. Clinical Microbiology and Infection, Vol. 8 Suppl. 2, 2002, 69-91.
  8. Finch R. G., Schurmann, Collins О. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2002 (June): 1746-1754.
  9. Fogarty C., Torres А., Choudhri S. et al. Moxifloxacin for Treatment of Penicillin-, Macrolide-, and Multi-Drug Resistant Streptococcus pneumoniae Causing Community-Acquired Pneumonia 44th annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 2004. Presentation Number: L-908.
  10. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. А report from the Drug-resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Int Med 2000; 160: 1399–408.
  11. Kelley M. Community-acquired Pneumonia due to Drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Current Treatment Options in Infectious Diseases 2002, 4:267–276.
  12. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, Chow AW, Hyland RH and the Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin Infect Dis 2000; 31: 383–421.
  13. Mandell LA, Niederman M, The Canadian Community Acquired Pneumonia Consensus Conference Group. Antimicrobial treatment of community acquired pneumonia in adults: а conference report. Can J Infect Dis 1993; 4: 25–8.
  14. Minogue MF, Coley CM, Fine MJ et al. Patients hospitalized after initial outpatient treatment for community-acquired pneumonia. Ann Emerg Med 1998; 31: 376–80.
  15. Niederman MS, Bass JB, Campbell GD et al. Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1418–26.
  16. Torres А., Muir J.-F., Corris P., Kubin R., Duprat-Lomon И., Sagnier P.-P., Hoffken G. Effectiveness of oral moxifloxacin in standard first-line therapy in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2003; 21: 135–143.
  17. Weiss T., Shalit И., Blau H. et al. Anti-Inflammatory Effects of Moxifloxacin on Activated Human Monocytic Cells: Inhibition of NF-kB and Mitogen-Activated Protein Kinase Activation and of Synthesis of Proinflammatory Cytokines. Antinicrobial agents and chemotherapy, June 2004, p. 1974-1982.
  18. Welte T. Sequential Moxifloxacin Treatment Led to Faster Defervescence and Earlier Discharge from Hospital in CAP Patients than Standard Therapy, THE MOXIRAPID STUDY GROUP; 44th annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 2004. Presentation Number: L-907.
  19. Working Party of the South African Pulmonology Society and the Antibiotic Study Group of South Africa. Management of communityacquired pneumonia in adults. S Afr Med J 1996; 86: 1152–63.
  20. Yanagihara К, Kohno S, Matsushima T. Japanese guidelines for the management of community acquired pneumonia. Int J Antimicrob Agents 2001; 18(Suppl. 1): 45–8.