“КЛАСОВІ” ЕФЕКТИ ТА КРИТЕРІЇ ВИБОРУ ОПТИМАЛЬНОГО ІНГІБІТОРУ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ

О. Й. Жарінов
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, кафедра кардіології і функціональної діагностики

Оцінка співвідношення “класових” ефектів препаратів та їх особливих фармакологічних властивостей — одна з ключових проблем сучасної фармакотерапії. В еру “доказової” медицини розгляд цього співвідношення залежно від результатів великих досліджень дуже впливає на розробку уніфікованих терапевтичних підходів. Напевно, чи не найгострішим у фармакотерапії серцево-судинних захворювань є вибір оптимального представника групи інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ). Наскільки суттєвими є фармакологічні відмінності препаратів з цієї групи і чи взагалі доцільно збільшувати кількість доступних препаратів? Чи поширюються результати клінічних досліджень певного препарату на застосування інших представників групи ІАПФ? Як оцінювати існуючу практику, коли в алгоритми лікування певних захворювань включають певну групу фармакологічних засобів і не вказують конкретні назви засобів з доведеною ефективністю? З іншого боку, добре відомо, що в переліки “життєво необхідних” лікарських засобів (витрати на які можуть відшкодовуватися) звичайно включають лише один препарат з кожної групи. Ці питання потребують спеціального обговорення в умовах збільшення кількості доступних препаратів з групи ІАПФ та після публікації в Україні спеціальних рекомендацій Європейського кардіологічного товариства щодо застосування цієї групи препаратів1.


“КЛАСОВІ” ЕФЕКТИ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ЗАСОБІВ

Поняття “класових” ефектів нерідко застосовується для характеристики багатьох класів медикаментів. Стимулом для його впровадження стало прагнення обмежити кількість представників із кожного класу фармакологічних засобів, які можуть бути призначені пацієнтам і витрати на які відшкодовані страховими компаніями або іншими зацікавленими установами. Вихідна ідея полягала в тому, що переконливі знахідки, отримані у великих дослідженнях із застосуванням певного представника класу препаратів, можуть бути автоматично поширені на всі інші препарати з цього класу. Відповідно, можна рекомендувати застосування “типового” за фармакологічними властивостями і найдешевшого представника класу препаратів.

Ідея про “класові” ефекти набула значного поширення останнім часом. У багатьох міжнародних і національних терапевтичних рекомендаціях наведено алгоритми, в яких подано назви лише певних класів медикаментів, а не конкретних препаратів. Наприклад, щодо лікування артеріальної гіпертензії поширеним стало поняття “препаратів першої лінії”. Водночас у створених Всесвітньою Організацією Охорони Здоров’я та відповідними національними органами формулярах “життєво необхідних препаратів” нерідко наводяться лише окремі представники класу препаратів. Зокрема, серед інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту звичайно обирають еналаприл, серед бета-адреноблокаторів — атенолол, незважаючи на несприятливі результати застосування цього препарату в ряді контрольованих досліджень і мета-аналізів2.


Єдиного визначення терміна “класові ефекти” немає. Натомість Адміністрація з продуктів і медикаментів США (FDA) використовує термін “класове маркування”, припускаючи, що “всі продукти всередині класу тісно пов’язані за хімічною структурою, фармакологічними властивостями, терапевтичною активністю та побічними реакціями” (Furberg C. D., 2000). Очевидно, питання про коректність терміна “класові ефекти” заслуговує обговорення щодо будь-якої групи фармакологічних засобів. Зокрема, визначальним механізмом дії усіх ІАПФ є блокада конверсії неактивного ангіотензину І в активний метаболіт ангіотензин ІІ. Можна припускати, що всі представники групи ІАПФ забезпечують ефект зниження рівня артеріального тиску, зменшують нейрогуморальну активацію і тому можуть застосовуватися при артеріальній гіпертензії і серцевій недостатності. З іншого боку, в дуже небагатьох контрольованих дослідженнях здійснювалося порівняння різних представників групи ІАПФ між собою. Своєрідний парадокс “класових ефектів” полягає у відсутності переконливих доказів (отриманих у спеціально організованих з цією метою контрольованих дослідженнях), необхідних для екстраполяції результатів дослідження одного препарату на застосування іншого.

Результати застосування різних ІАПФ у контрольованих дослідженнях істотно відрізняються. Наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю і/або дисфункцією лівого шлуночка зменшення смертності від усіх причин становило відповідно 16% при застосуванні еналаприлу в дослідженні SOLVD-Treatment (1991) і 27% при застосуванні раміприлу в дослідженні AIRE (1993). Ризик виникнення повторного інфаркту міокарда зменшився відповідно на 11 і 25% при застосуванні раміприлу в дослідженні AIRE (1993) і каптоприлу в дослідженні SAVE (1992). Дуже істотними були відмінності впливу різних ІАПФ на прогресування ІХС: від відсутності достовірного ефекту на прогресування захворювання та імовірність виникнення серцево-судинних подій при застосуванні квінаприлу в дослідженні QUIET (1999) до достовірного зменшення ризику комбінованої первинної кінцевої точки на 20% при застосуванні відповідно периндоприлу в дослідженні EUROPA (2003) і 25% при застосуванні раміприлу в дослідженні HOPE (2000). Наголосимо, що такі істотні відмінності результатів великих досліджень передусім зумовлені включенням різних категорій хворих і різним вихідним рівнем ризику. Наприклад, серед пацієнтів з хронічною ІХС — учасників дослідження EUROPA (2003) більшість раніше перенесли гострий інфаркт міокарда або процедуру реваскуляризації коронарних артерій, тоді як у дослідження НОРЕ (2000) включали пацієнтів із множинними факторами ризику, але без тяжкого структурного захворювання серця та дисфункції лівого шлуночка. Відмінності профілактичної ефективності ІАПФ у різних категорій хворих частково залежать від антигіпертензивної дії цих препаратів. Зокрема, “відповідь” артеріального тиску на застосування ІАПФ в літніх пацієнтів звичайно є менш вираженою, ніж у молодих. Важливе значення може мати також різниця в дозах різних препаратів. Наприклад, добре відомо, що досягнення цільової дози ІАПФ у хворих із серцевою недостатністю достовірно не впливає на смертність, але зменшує імовірність декомпенсації кровообігу і кількість госпіталізацій (дослідження ATLAS, 2000). Але для порівняння ефективності різних ІАПФ у зіставимих дозах необхідні спеціальні дослідження з метою уточнення цільових доз кожного препарату.

Незважаючи на всі вказані обмеження, безперечно, лише окремі представники групи ІАПФ мають переконливі докази ефективності при гіпертензії, серцевій недостатності, інфаркті міокарда, безсимптомній дисфункції лівого шлуночка, перевірені за впливом на “жорсткі” кінцеві точки (табл. 1). Водночас ефект зниження артеріального тиску, очевидно, можна вважати „класовим”, характерним для всіх препаратів з групи ІАПФ.

Таблиця 1. ІАПФ з доведеною ефективністю
(адаптовано за консенсусом Європейського кардіологічного товариства, 2004)

Показання Препарати з доведеною ефективністю

Серцева недостатність

Каптоприл, еналаприл, лізиноприл, раміприл, трандолаприл

Безсимптомна дисфункція лівого шлуночка

Еналаприл, каптоприл, трандолаприл

Гострий інфаркт міокарда

Каптоприл, лізиноприл, раміприл, трандолаприл

Артеріальна гіпертензія

Еналаприл, лізиноприл, каптоприл, периндоприл

Системний атеросклероз, ІХС, фактори ризику

Раміприл, периндоприл

Дискусія щодо “класовості” ефектів ІАПФ значно посилилася з 2000 року, після того як у дослідженні НОРЕ вперше було доведено ефективність препарату з групи ІАПФ раміприлу3 як засобу первинної профілактики ускладнень атеросклерозу4. Нагадаємо, що в цьому великому, плацебо-контрольованому дослідженні брали участь більше 9000 пацієнтів віком понад 55 років з додатковими факторами ризику виникнення серцево-судинних подій (ознаки периферичного атеросклерозу, цукровий діабет, гіперхолестеринемія тощо), але без неконтрольованої артеріальної гіпертензії, дисфункції лівого шлуночка і серцевої недостатності. Тривале застосування раміприлу в дозі 10 мг протягом 5 років дозволило достовірно зменшити кількість випадків смерті, інфаркту міокарда, інсульту, коронарної реваскуляризації, зупинки серця і серцевої недостатності, а також ризик виникнення цукрового діабету. У піддослідженні MICRO-HOPE (2000) було доведено сприятливий ефект раміприлу для профілактики мікро- і макросудинних ускладнень цукрового діабету. По суті, результати досліджень НОРЕ і MICRO-HOPE вперше свідчили про можливість досягнення сприятливих ефектів втручання на ранніх стадіях “серцево-судинного континууму” і дали підставу думати про доцільність застосування раміприлу як засобу первинної профілактики серцево-судинних ускладнень атеросклерозу. Але чи можна поширити результати дослідження НОРЕ на інші препарати з групи ІАПФ?


ФАРМАКОЛОГІЧНІ КРИТЕРІЇ ВИБОРУ ІАПФ

Отриманий у дослідженні НОРЕ сприятливий ефект раміприлу передусім пояснюють потужною вазопротекторною дією цього препарату, яку, своєю чергою, пов’язують із здатністю блокувати тканинну ренін-ангіотензинову систему. Водночас вибір оптимального препарату в конкретному клінічному випадку визначається багатьма факторами, у тому числі безпекою та переносимістю, співвідношенням вартості та ефективності (табл. 2). У разі застосування ІАПФ важливе значення надається також поступовості досягнення та тривалості збереження фармакологічної дії.

Таблиця 2. Параметри, які впливають
на раціональний вибір фармакологічних засобів (Brown M. J., 2003)

Категорія параметрів Параметри

Фармакодинамічні

• Ефективність (смертність, захворюваність, проміжні, або “сурогатні” критерії)

• Потужність

Фармакокінетичні

• Спосіб призначення

• Частота дозування

• Взаємодія ліків

Переносимість

• Безпечність застосування

• Побічні ефекти

Вартість

• Однієї таблетки / ін’єкції

• Лікування загалом (включаючи витрати на контрольні огляди, лабораторні аналізи тощо)

Усі препарати з групи ІАПФ мають спільну рису, якою визначається принциповий механізм дії цих препаратів, — здатність функціональної групи молекули зв’язуватися з відповідним локусом ангіотензин-перетворюючого ферменту і таким чином забезпечувати його інактивацію. Усі ІАПФ поділяють на три підгрупи залежно від хімічної структури функціональної групи: сульфгідрильна (каптоприл), карбоксильна або бікарбоксильна (еналаприл, раміприл, периндоприл, лізиноприл) і фосфінільна (фозиноприл). Очевидно, відмінності хімічної структури мають певне значення для переносимості препаратів. Зокрема, вважають, що наявність сульфгідрильної групи в молекулі каптоприлу зумовлює більшу імовірність деяких побічних ефектів, але водночас дозволяє запобігти розвитку толерантності до нітропрепаратів. Утім, основні фармакодинамічні властивості різних представників класу ІАПФ загалом подібні. Їх відмінності насамперед пов’язані з деякими особливостями фармакокінетики (табл. 3).

Таблиця 3. Фармакокінетичні особливості препаратів з групи ІАПФ (Furberg C., 2000)

Препарати Ліпофільність Tmax (год.) Час піввиведення (год.) Шляхи елімінації (%)

Беназеприл

+

1,5

21,0

Нирки + печінка

Каптоприл

+

1,0

2,0

Нирки

Еналаприл

++

4,0

11,0

Нирки

Фозиноприл

+++

3,0

12,0

Нирки + печінка (50/50)

Лізиноприл

0

7,0

13,0

Нирки

Периндоприл

+

4,0

9,0

Нирки

Квінаприл

++

2,0

3,0

Нирки

Раміприл

+

3,0

12,0

Нирки + печінка (70/30)

Спіраприл

+

2,5

30,0

Нирки + печінка (50/50)

Трандолаприл

++

4,0

16–24

Нирки + печінка (30/70)

Передусім серед ІАПФ розрізняють проліки й активні препарати. Необхідна умова для реалізації впливу більшості ІАПФ (крім каптоприлу і лізиноприлу) — утворення в печінці активних метаболітів. Воно може сповільнюватись або відбуватися неповністю в пацієнтів із захворюваннями печінки. Очевидно, важливою фізико-хімічною характеристикою ІАПФ є ліпофільність, від якої значною мірою залежить їх здатність проходити через клітинні мембрани і ступінь блокади тканинного ангіотензин-перетворюючого ферменту (Opie L. H., 1999). Саме для ліпофільних ІАПФ (раміприлу в дослідженні НОРЕ і дещо пізніше — периндоприлу в дослідженні EUROPA, 2003) отримано найбільш вагомі докази вазопротекторної дії, що дає підстави застосовувати їх як засоби первинної профілактики ускладнень атеросклерозу. Водночас у дослідженні PEACE (2004) застосування іншого ліпофільного ІАПФ, трандолаприлу, у пацієнтів із стабільною стенокардією напруги і збереженою фракцією викиду лівого шлуночка не дозволило достовірно вплинути на імовірність смерті або тяжких серцево-судинних подій (рис. 1).

img 1

Рис. 1. Відмінності між ІАПФ за розчинністю в ліпідах. (Dell’Italia L. J. et al., 2002).

Отже, з позицій доказової медицини поняття “класові” фармакологічні ефекти потребує перевірки у відповідно організованих клінічних дослідженнях.

Для порівняння між собою фармакологічних засобів усередині певного класу важливо розрізняти ефективність і потужність препаратів. Ефективність — це максимальна відповідь на лікування, тоді як потужність — фізична маса препарату, при якій досягається половина максимальної відповіді (Brown M. J., 2003). Відповідно, коли лікарі оцінюють препарат А як “більш потужний”, ніж препарат Б, очевидно йдеться про ефективність. У більшості випадків фізична маса препарату, необхідна для досягнення відповіді на лікування, не є важливою, за винятком випадків локального застосування препаратів. Незважаючи на це, потужність може впливати на вибір деяких пероральних препаратів, у тому числі ІАПФ. Одним з факторів, від якого залежить потужність, є афінність (схильність) препарату до цільової молекули (рецептора, іонного каналу, ензиму) (рис. 2).

img 2

Рис. 2. Відмінності між ІАПФ за зв’язуванням з ангіотензин-перетворюючим ферментом. (Dell’Italia L. J. et al., 2002).

Отже, потужність описують як співвідношення “часу до дисоціації” (наприклад, звільнення з рецепторів) і “часу до асоціації” (зв’язування з рецепторами). З огляду на незначні коливання останнього показника високоафінними вважають такі препарати, які довше зберігають зв’язок із цільовими молекулами, тобто дисоціація яких відбувається повільніше. Серед ІАПФ найбільш стійку фармакологічну дію мають препарати з найменшим діапазоном терапевтичних доз (табл. 4).

Таблиця 4. Стандартні дози ІАПФ та їх дозування при нирковій недостатності (адаптовано за консенсусом Європейського кардіологічного товариства, 2004)

Препарати Стандартна доза (мг) Доза (мг) при нирковій недостатності, кліренс креатиніну 10–30 мл/хв.

Беназеприл

2,5–20 двічі на день

2,5–10 двічі на день

Каптоприл

25–100 тричі на день

6,25–12,5 тричі на день

Зофеноприл

7,5–30 двічі на день

7,5–30 двічі на день

Цилазаприл

1,25 щодня

0,5–2,5 щодня

Еналаприл

2,5–20 двічі на день

2,5–20 двічі на день

Лізиноприл

2,5–10 щодня

2,5–5 щодня

Периндоприл

4–8 щодня

2 щодня

Квінаприл

10–40 щодня

2,5–5 щодня

Раміприл

2,5–10 щодня

1,25–5 щодня

Спіраприл

3–6 щодня

3–6 щодня

Трандолаприл

1–4 щодня

0,5–1 щодня

Фозиноприл

10–40 щодня

10–40 щодня

У певних клінічних ситуаціях важливим критерієм вибору оптимального ІАПФ є шляхи виведення препарату. Більшість ІАПФ виводяться переважно через нирки. Унаслідок цього при ниркових захворюваннях збільшується ймовірність передозування препарату, що, своєю чергою, вимагає корекції дози більшості ІАПФ (табл. 4). І навпаки, збалансоване виведення через печінку і нирки дозволяє поліпшити переносимість ІАПФ при певних супутніх захворюваннях.

Урешті-решт, ІАПФ відрізняються за швидкістю досягнення та тривалістю збереження фармакологічної дії, співвідношенням антигіпертензивного ефекту в кінці періоду дозування і в момент максимальної концентрації у крові (Т/Р). Ці характеристики тісно пов’язані з тривалістю періоду до досягнення найбільшої концентрації у плазмі і часом півжиття препарату. Вони впливають на ймовірність гіпотензії першої дози, кратність дозування та переносимість лікування. Можливість застосування більшості ІАПФ (за винятком каптоприлу і в багатьох випадках — еналаприлу) один раз на добу важлива для забезпечення високої піддатливості до тривалого лікування. З іншого боку, лише каптоприл, а також еналаприлат (у внутрішньовенній формі) можуть бути застосовані як засоби невідкладного лікування гіпертензивного кризу.

КЛІНІЧНІ КРИТЕРІЇ ВИБОРУ ІАПФ

При тривалому застосуванні медикаментозних засобів найважливішим клінічним критерієм вибору є співвідношення ефективності та безпечності лікування. Це співвідношення неможливо оцінити в єдиному контрольованому дослідженні, оскільки серйозні побічні ефекти, здатні “перекреслити” застосування певного препарату, можуть не виникнути протягом обмеженого терміну спостереження у відносно незначної кількості (кілька сотень або тисяч) учасників дослідження. З іншого боку, коли препарат впроваджується за новим показанням, баланс безпечності та ефективності проблематично оцінити за даними його попереднього застосування. Лише дослідження з застосуванням інших представників групи ІАПФ здатні відповісти на питання, чи результати застосування раміприлу в дослідженні НОРЕ щодо ефективності та безпечності є унікальними. Очевидно, в популяції пацієнтів літнього віку без серцевої недостатності та з низьким рівнем реніну користь застосування ІАПФ з високою активністю у тканинах лише частково зумовлена зниженням рівня артеріального тиску і більше пов’язана з ангіотензин-незалежними механізмами дії цих препаратів, наприклад, блокадою розпаду брадикініну. Можна припустити, що ефективність раміприлу як засобу первинної профілактики серцево-судинних подій насамперед пояснюється саме цими механізмами, а не блокадою утворення ангіотензин-перетворюючого ферменту. Наголосимо, що такі механізми можуть відрізнятися за залежністю ефекту/переносимості від дозування препарату. Наприклад, для підвищення концентрації брадикініну може бути потрібною менша доза ІАПФ, ніж для блокади утворення ангіотензину ІІ. Потенціація брадикініну сприяє підвищенню утворення у клітинах ендотелію оксиду азоту, але саме з нею пов’язують виникнення кашлю й ангіоневротичного набряку. З огляду на це потребує перевірки безпечність тривалого застосування інших ІАПФ у „популяції дослідження НОРЕ”, тобто в пацієнтів з цукровим діабетом і/або судинними захворюваннями літнього віку, з нормальним рівнем артеріального тиску і низьким рівнем реніну. За відсутності даних порівняльних досліджень логічно виходити з того, що застосування перевіреного препарату — раміприлу — здатне в цієї категорії пацієнтів забезпечити найбільш сприятливе співвідношення ефективності та безпечності лікування.

Для порівняльної оцінки ефективності різних представників групи ІАПФ у післяінфарктних хворих заслуговують на увагу результати ретроспективного когортного дослідження (Pilote L. et al., 2004). Було проаналізовано результати лікування 18453 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда віком понад 65 років у 109 шпиталях провінції Квебек у Канаді протягом періоду з 1 квітня 1996 р. до 31 березня 2000 р. Серед учасників дослідження 7512 пацієнтів приймали препарат з групи ІАПФ протягом принаймні одного року. Після урахування демографічних, клінічних показників, особливостей застосування певних препаратів в окремих шпиталях і певними лікарями, а також корекції залежно від дозування було встановлено, що застосування еналаприлу, фозиноприлу, каптоприлу, квінаприлу і лізиноприлу асоціювалося з більшим рівнем смертності, ніж застосування раміприлу. Показники співвідношення ризику становили відповідно 1,47 (95% довірчий інтервал [ДI], 1,14–1,89), 1,71 (95% ДI, 1,29–2,25), 1,56 (95% ДI, 1,13–2,15), 1,58 (95% ДI, 1,10–2,82), 1,28 (95% ДI, 0,98–1,67) і 0,98 (95% ДI, 0,60–1,60) для застосування раміприлу (рис. 3).

img 3

Рис. 3. Криві виживання хворих з ІМ при застосуванні різних ІАПФ (Pilote L. et al., 2004).

Певними обмеженнями вказаного дослідження були ретроспективний характер, відсутність докладної клінічної інформації в адміністративних базах даних, брак даних щодо факторів, які можуть вплинути на ризик смерті і вибір препаратів лікарями, а також дещо коротший період спостереження за пацієнтами, які приймали раміприл. Звичайно, отримані результати потребують перевірки в дослідженнях з прямим порівнянням різних препаратів із групи ІАПФ. Незважаючи на це, на думку авторів, при виборі препарату в конкретному клінічному випадку лікар не повинен виходити з існування “класових” ефектів ІАПФ, оскільки клінічні ефекти різних представників цього класу препаратів можуть бути відмінними.

Загалом вибір оптимального препарату серед представників одного фармакологічного засобу вимагає інтегральної оцінки всіх критеріїв, які визначають відмінності всередині групи. Для кожного з наведених у таблиці 2 визначальних факторів потрібно оцінити ступінь переконливості існуючих доказів. Після цього в кожному випадку виникає проблема оцінки препаратів з перевагами і недоліками за різними критеріями порівняння (коли, наприклад, один препарат характеризується ліпшою переносимістю, а інший є більш ефективним). Підсумковий вибір істотно залежать від очікуваної прихильності хворих до лікування, яка, своєю чергою, визначається співвідношенням ефективності, переносимості, зручності застосування та вартості. Особливе значення надається порівнянню вартості та ефективності, у тому числі щодо вибору між оригінальними і генеричними лікарськими засобами. Звичайно, у більшості випадків логічно обирати дешевший із двох препаратів, якщо для другого з них бракує доведених переваг щодо ефективності, переносимості або зручності застосування. Утім, вагомим фактором прийняття рішень лікаря залишається не завжди збалансована інформація та певний тиск фармацевтичних фірм-виробників, які можуть зумовлювати вибір дорожчого препарату.

ПІДСУМКИ

Таким чином, концепція “класових” ефектів фармакологічних засобів не має загальноприйнятого визначення. Незважаючи на подібність хімічної структури і механізмів дії, препарати всередині одного класу можуть мати істотні відмінності у фармакологічних властивостях та клінічних ефектах. Представники групи ІАПФ відрізняються за ступенем пригнічення активності ангіотензин-перетворюючого ферменту у тканинах, ліпофільністю та імовірністю побічних ефектів, пов’язаних з певними особливостями хімічної структури, а також необхідністю перетворення в активний метаболіт, співвідношенням шляхів виведення і періодом півжиття. Загалом препарати з групи ІАПФ забезпечують подібні клінічні ефекти у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, дисфункцією лівого шлуночка і серцевою недостатністю. Водночас ступінь позитивного впливу цих препаратів на захворюваність і смертність може відрізнятися значною мірою через клінічні відмінності обстежених категорій пацієнтів та відмінності використаних доз препаратів. Очевидно, з позицій доказової медицини результати застосування раміприлу в дослідженні НОРЕ (2000) не можна переносити на інші представники групи ІАПФ. Водночас важливими факторами вибору препарату в конкретній ситуації є вартість, зручність застосування і попередній досвід клінічного застосування.

Література

  1. Багрій А. Е., Вишнивецький І. І. Чи можна говорити про “ефект класу” стосовно позитивного впливу β-адрено­блокато­рів на серцево-судинний прогноз? // Медицина світу. — 2005. — Том 18. — Ч. 3. — С. 205-207.
  2. Робоча група Європейського кардіологічного товариства. Консенсус щодо застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту при серцево-судинних захворюваннях // Медицина світу. — 2005. — Том. 18. — Ч. 2. — С. 103-110; Ч. 3. — С. 184-195.
  3. Brown M. J. A rational basis for selection among drugs of the same class // Heart. — 2003. — Vol. 89. — P. 687-694.
  4. Furberg C. D. Class effects and evidence-based medicine // Clinical Cardiology. — 2000. — Vol. 23, Suppl. IV. — P. 15-19.
  5. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // New Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 145-153.
  6. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 253-259.
  7. Opie L. H. Angiotensin converting enzyme inhibitors: The advance continues. — New York: Authors Publishing House, 1999. — 275 p.
  8. Pilote L. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141. — P. 102-112, 157-158.
  9. Dell’Italia L. J. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with diabetes and coronary artery diseases // Curr Probl Cardiol. — 2002. — Vol. 27. — P. 4-36.