Ґрунтована на доказах патогенетична терапія розсіяного склерозу

(розширений огляд)*

Ю. О. Матвієнко
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра неврології


Нещодавно опубліковано результати двох досліджень, у яких порівнювали різні препарати бета-ІФН. Перше з них (Незалежне порівняльне вивчення інтерферонів [INCOMIN]) було 2-річним, проспективним, рандомізованим, багатоцентровим дослідженням, у якому 188 хворим на РРРС вводили підшкірно ІФН бета-1b чи внутрішньом’язово ІФН бета-1а. Протягом 2 років у 49 (51%) пацієнтів, які приймали ІФН бета-1b, не було виявлено загострень порівняно із 33 (36%) хворими, що приймали ІФН бета-1а (P = 0,03); у 42 (55%) порівняно з 19 (26%), відповідно, не виявлено нових вогнищ при МРТ в Т2-режимі (P < 0,0003). У цьому дослідженні клінічна оцінка не була сліпою, отже, всі клінічні параметри були лише доказами III класу; МРТ-показники, навпаки, піддані анонімній обробці. При аналізі результатів порівняльного дослідження виявлено розходження результатів, особливо тих, що стосуються ефективності обох інтерферонів при РРРС. Різниця в річному рівні загострень між двома групами лікування відображала нижчий рівень загострень у тих, хто приймав ІФН-бета-1b, і вищий серед тих, хто використовував ІФН бета-1а, порівняно з відносними даними III фази досліджень. Таким чином, розходження клінічних характеристик на початку дослідження пізніше призвело до нівелювання його результатів.

Друге дослідження під назвою EVIDENCE (Доведення дозозалежних ефектів інтерферонів — Європейсько-Північноамериканське порівняльне вивчення ефективності) було рандомізованим, контрольованим і багатоцентровим, у ньому порівнювали ІФН бета-1а в тижневій дозі 132 мкг підшкірно з ІФН бета-1а в тижневій дозі 30 мкг внутрішньом’язово у 677 пацієнтів із РРРС протягом 48 тижнів із первинною оцінкою результатів після 24 тижнів від початку. Неврологічна і МРТ-оцінка були сліпими, хворі поінформовані про те, чим і як їх лікують. Протягом перших 24 тижнів у 74,9% (254/339) пацієнтів, що приймали підшкірно ІФН бета-1а в тижневій дозі 132 мкг, не виявлено загострень порівняно з 63,3% (214/338) тих, яким призначили препарат внутрішньом’язово в тижневій дозі 30 мкг. Результати поглибленого статистичного аналізу після 48 тижнів також вказували на більші переваги підшкірного введення. Пацієнти, які одержували вищі дози, мали менше активних вогнищ на МРТ (P < 0,001 на 24 і 48 тижні) порівняно з тими, хто приймав нижчі дози. Оскільки порівнювані препарати вводили різними шляхами, у різних дозах і з різною частотою, це дослідження не дало чітких пояснень щодо того, чи перевага кращого агента пов’язана із цими чинниками. Нині Американська неврологічна академія і Національна рада з розробки клініко-практичних директив з РС вважають, що при цьому захворюванні “ймовірно, існує дозозалежний ефект під час застосування бета-ІФН”. Що стосується шляху введення, то він “імовірно, не має клінічного значення, зокрема, в аспекті ефективності”.

Лікування бета-ІФН часто спричиняє побічні ефекти, наприклад, грипоподібні симптоми, і зміни в лабораторних показниках, зокрема, підйом рівня трансаміназ або лімфопенію. Проте останні загалом є доброякісні, зазвичай зникають протягом перших місяців лікування і не вимагають його переривання. Підшкірне введення бета-ІФН може також спричиняти локальні післяін’єкційні реакції, їх частота прямо пов’язана з більшою дозою. Володіння відповідною методикою введення препарату, застосування аутоінжекторів і одночасне призначення протизапальних середників можуть мінімізувати ці проблеми і підвищити комплаєнтність хворого. У кількох дослідженнях доведено появу нейтралізуючих антитіл (НАт) у хворих на РС у процесі інтерферонотерапії. Це може асоціюватися із зниженням клінічної ефективності препарату, хоча біологічний механізм таких змін залишається нез’ясованим. Імовірно, частота НАт менша при застосуванні ІФН бета-1а, ніж ІФН бета-1b, а також при внутрішньом’язовому введенні порівняно з підшкірним. Згідно з деякими даними НАт з часом можуть зникати. У рандомізованому дослідженні на 161 пацієнтові з РРРС було засвідчено, що ВВМП (з розрахунку 1 г на місяць протягом року) знижує утворення НАт у відповідь на призначення ІФН бета-1b до 50% показників контрольної групи. Очікуються й інші дослідження. Разом з тим клінічна цінність вимірювання рівня НАт у хворих, які перебувають на інтерферонотерапії, залишається дуже непевною, і на даний момент рішення стосовно змін у лікуванні мають ґрунтуватися виключно на клінічних даних.

Загалом же бета-ІФН демонструють стійкий позитивний ефект у зниженні клінічних і томографічних проявів РРРС, і тому в разі діагностування цього різновиду хвороби в пацієнта слід в розглядати питання про їх застосування.

Глатирамер ацетат

Глатирамер ацетат (ГА) — це поліпептид, утворений чотирма амінокислотами (L-глютаміновою кислотою, L-лізином, L-аланіном і L-тирозином) у специфічному молярному співвідношенні. Його імунологічні механізми дії не цілком зрозумілі, але в деяких аспектах відрізняються від того, що нам відомо про бета-ІФН. У кількох дослідженнях стверджується, що ГА спричиняє імунне відхилення від ТН1 до ТН2-фенотипу, індукує антиген-специфічні Т-клітини-супресори, які перехресно реагують з імовірними автоантигенами ЦНС і пригнічують презентацію антигенів.

У великому багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group, 251 пацієнту з РРРС із кількістю балів за шкалою EDSS від 0 до 5,0, що мали два та більше загострень за останні 2 роки, призначали плацебо чи 20 мг ГА щоденно підшкірно спочатку протягом 2 років із подальшим продовженням дослідження ще на один рік. Рівень загострень протягом 2 років суттєво знижувався в основній групі (–29%, P = 0,007). Специфічного МРТ-контролю під кінець дослідження не здійснювали. Наступне короткотривале дослідження (організоване за сприяння European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group) здійснили для оцінки динаміки томографічних показників. У нього було залучено 249 хворих на РРРС із кількістю балів за шкалою EDSS від 0 до 5,0 і щонайменше одним підсиленим гадолінієм вогнищем на МРТ на початку лікування — основна група мала суттєве зниження загальної кількості підсилених вогнищ (–35%, P = 0,001). Цікаво, що терапевтичний ефект ГА виявлявся лише через 6 місяців від початку лікування, а отже, ймовірно, він не здійснює негайного впливу на ГЕБ, і його імунологічний ефект вимагає певного періоду для наступного прояву. У відкритому розширеному дослідженні, проведеному Wolinsky J.S., Comi G., Filippi M. et al. протягом наступних 9 місяців, у якому всі пацієнти (включаючи групу плацебо) були переведені на ГА, виявлялося 54% зниження середньої кількості підсилених вогнищ у тих, хто перейшов з плацебо на досліджуваний препарат, і додаткове 24,6% зниження у тих, хто постійно застосовував його, що вказує на тривалий ефект ГА протягом 18 місяців за даними МРТ.

Нещодавно опубліковано результати дослідження довготермінового клінічного ефекту ГА за період 6 років, проведеного під егідою Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Пацієнти з початкового дослідження, які погодилися брати участь у відкритій його фазі, одержували активний препарат, їх порівнювали з контрольними хворими із природною динамікою хвороби. Протягом подальшого катамнестичного дообстеження показники EDSS стабілізувалися, рівень загострень відчутно знизився. Проте нині з’явилися сумніви щодо достовірності позитивних результатів, оскільки досліджувану групу сформували за принципом добровільності.

Побічні ефекти ГА в цілому доброякісні, локальні післяін’єкційні реакції — зазвичай мінімальні. Ґрунтуючись на доступних даних, можна сказати, що ГА знижує частоту загострень при РРРС, його можна розглядати як препарат вибору в таких пацієнтів.

Глюкокортикоїди

Нещодавно опубліковано результати II фази рандомізованого, контрольованого, одинично-сліпого клінічного дослідження, проведеного Zivadinov R., Rudick R.A., De Masi R. et al., в якому 88 пацієнтів з РРРС були згруповані для фіксованого пульс-режиму ВВМП (1 г раз на день протягом 5 днів з подальшим переведенням на пероральні форми і зменшенням дози), котрий призначали кожні 4 місяці протягом 3 років і далі кожні 6 місяців протягом ще 2 років, або для ВВМП в аналогічному режимі, але лише при загостреннях. Пацієнти перебували під наглядом протягом 5 років і не приймали жодних препаратів, модифікуючих хворобу. У хворих, які регулярно приймали пульс-терапію, виявляли сповільнення як атрофічних процесів головного мозку (зміни об’єму паренхіми головного мозку +2,6 порівняно з –74,5 мл; P = 0,003), так і прогресування інвалідності (кількість балів за шкалою EDSS під кінець дослідження 1,7 порівняно з 3,4; P < 0,0001). Отже, регулярне застосування пульс-терапії глюкокортикоїдами може бути корисним у довготерміновому лікуванні РРРС, але нині її не вважають методом лікування першого вибору.

Внутрішньовенне введення імуноглобулінів

Внутрішньовенне введення імуноглобулінів (ВВІГ) здійснює багато впливів на імунну систему у процесі модуляції запальної демієлінізації, у цілому позитивно діючи на перебіг хвороби при РС. Сьогодні лише невелику кількість хворих вивчено в контрольованих подвійно сліпих дослідженнях, у яких засвідчено, що ВВІГ може знижувати частоту загострень, прогресування захворювання і кількість підсилених гадолінієм вогнищ на МРТ при РРРС. Очевидно, що ці дослідження набагато менші від тих, що проведені при тестуванні бета-ІФН і ГА. Нещодавно було проведено мета-аналіз чотирьох досліджень для з’ясування позитивних ефектів ВВІГ при РРРС і паралельно порівнявши його з іншими препаратами, доступними для терапії цієї хвороби. Він засвідчив добрий вплив такого лікування на річну частоту загострень (P < 0,01), пропорцію пацієнтів без таких загострень (P < 0,01), динаміку змін за шкалою EDSS (P = 0,04) і при цьому проявив тенденцію до зниження рівня пацієнтів з погіршенням загального стану (P = 0,03). Звичайно, за обґрунтованістю доказової бази ВВІГ неможливо порівнювати із бета-ІФН. Більше того, оптимальна доза імуноглобулінів при лікуванні РС потребує докладного визначення.

Таким чином, ВВІГ можна вважати цінним методом альтернативного лікування РРРС, але аж ніяк не першим вибором. Американська неврологічна академія і Національна рада з розробки клініко-практичних директив з РС вважають лікування РРРС з допомогою ВВІГ можливим у пацієнтів, які не переносять чи не хочуть застосовувати схвалені ін’єкційні препарати, водночас такий метод вимагає подальших досліджень для визначення його чіткої ролі в лікуванні цієї хвороби.

Мітоксантрон

Мітоксантрон пригнічує відновлення і синтез ДНК у клітинах шляхом блокування ДНК топоізомерази-II. У недавно опублікованих результатах рандомізованого, багатоцентрового, плацебо-контрольованого дослідження MIMS (Мітоксантрон при вторинно-прогресуючому розсіяному склерозі) засвідчено, що його внутрішньовенне введення в дозовому режимі 12 мг/м2 кожні 3 місяці було ефективним у сповільненні прогресування інвалідності і клінічних загострень у хворих з РРРС і ВПРС. Попередні клінічно відкриті, рандомізовані, плацебо-контрольовані, багатоцентрові дослідження у 51 пацієнта із дуже активним РРРС як за клінічними, так і за томографічними даними вказують на те, що мітоксантрон знижує рівень загострень при цьому варіанті хвороби. Унаслідок потенційних явищ кардіотоксичності, котрі до того ж мають схильність акумулюватися, препарат треба використовувати лише в тих категоріях хворих, у яких прогресування хвороби не можна контролювати звичними методами імуномодулюючої терапії.

Азатіоприн

Азатіоприн — це імуносупресор, що використовується з іншими агентами цієї групи для запобігання реакціям відторгнення трансплантата та при багатьох інших імунно-опосередкованих хворобах. Сьогодні, ґрунтуючись на клінічних дослідженнях, можна припустити, що він знижує рівень загострень у хворих на РС. Унаслідок його профілю побічних ефектів азатіоприн зазвичай притримують для пацієнтів із помірно агресивним варіантом хвороби. Вплив цього середника на прогресування інвалідності недоведений. Загалом його сьогодні вважають препаратом другого ряду.

Наталізумаб

Нещодавно опубліковано цікаві матеріали II фази дослідження наталізумабу — препарату, розробленого для терапії РС на основі моноклональних антитіл проти α4-інтегринів. У цьому рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні 213 хворих з РРРС чи ремітуючим ВПРС були виділені в окремі групи, у яких одержували внутрішньовенно наталізумаб у дозі 3 мг/кг, 6 мг/кг чи плацебо кожні 28 днів протягом 6 місяців. В обох групах терапії спостерігалося суттєве зниження на МРТ кількості нових вогнищ, підсилених гадолінієм (0,7 у групі, у якій приймали 3 мг/кг, 1,1 у групі, у якій застосовували 6 мг/кг і 9,6 у групі плацебо з розрахунку на одного пацієнта). Аналогічно рівень загострень був суттєво меншим в обох групах терапії. Ці результати наводять на думку, що дія на α4-інтегрини антитілами може стати окремою лікарською стратегією при ремітуючому РС. Проте, беручи до уваги невелику кількість дібраних хворих і відносно короткий період терапії, чіткі висновки стосовно безпечності пригнічення α4-інтегринів, довготермінової ефективності наталізумабу і потенціалу розвитку резистентності до нього можна буде зробити лише після завершення розширеної III фази дослідження, яке нині перебуває у процесі реалізації.

ЛІКУВАННЯ ВТОРИННО ПРОГРЕСУЮЧОГО РС

Терапевтичні підходи до ВПРС є набагато складніші, оскільки ступені інвалідизації і запальної активності, визначені на основі рівня загострень, суттєво відрізняються в різних хворих. Тому лікарську стратегію слід індивідуалізувати, ретельно зваживши очікувані клінічні і потенційні побічні ефекти обраних шляхів фармакологічного контролю над захворюванням.

Бета-інтерферони

Проведено кілька великих, рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень бета-ІФН при ВПРС, з них у двох (Європейському і Північноамериканському) вивчали ІФН бета-1b. Перше дослідження включало 718 пацієнтів із кількістю балів за шкалою EDSS від 3,0 до 6,5, котрі мали два та більше загострення або більш ніж 1-бальне збільшення згідно з EDSS за останні 2 роки; хворі були згруповані на прийом плацебо чи стандартних доз ІФН бета-1b. У групі терапії виявлено виражене зниження рівня прогресування за стандартними шкалами інвалідизації (–22%, P = 0,0008), а крім того, суттєве зменшення рівня загострень і об’єму демієлінізуючих вогнищ на МРТ. Ці позитивні ефекти, проте, були менш очевидні у хворих із кількістю балів >/= 6,0 за шкалою EDSS.

Опубліковано лише попередні результати Північноамериканського дослідження. Його структура була аналогічна, але воно не продемонструвало статистично вираженого зниження прогресування РС за EDSS. Причини такої невідповідності залишаються незрозумілими. Можливо, когорта пацієнтів з Північноамериканського дослідження мала більш виражений ступінь прогресування хвороби і набагато менше нашарованих загострень порівняно із хворими-європейцями, адже відомо, що бета-ІФН найефективніші у фазі екзацербації. Проте все це лише здогадки.

Так само й дослідження підшкірного введення ІФН бета-1а при ВПРС (SPECTRIMS) не виявило статистично достовірного зниження рівня прогресування згідно з EDSS. Завершальний аналіз за підгрупами виявив позитивний ефект лише в пацієнтів із фазою загострення (P = 0,027), проте обґрунтованість таких статистичних підрахунків залишається під питанням.

Ефект внутрішньом’язового введення ІФН бета-1а вивчали в 436 пацієнтів із ВПРС та кількістю балів за шкалою EDSS від 3,5 до 6,5 у дослідженні IMPACT. Хворі були згруповані на прийом дози 60 мкг ІФН бета-1а (подвійної порівняно з рекомендованою FDA дозою для лікування РРРС) чи плацебо внутрішньом’язово раз на тиждень протягом 2 років. Для оцінки хворих застосовували складний функціональний тест при РС (MSFC), який включав кількісну, розраховану в часі оцінку ходьби на 25 футів, оцінку функцій руки (тест із 9 паличками) та пізнавальних якостей (тест на ритмічне серійне додавання на слух). ІФН бета-1а позитивно (P = 0,033) вплинув лише на проведення тесту з 9 паличками, чого не можна сказати про показники EDSS. Пацієнти в основній групі лікування мали на 33% менше загострень (P = 0,008).

Підбиваючи висновок можна сказати, що цілком реально розглядати бета-ІФН для лікування хворих на ВПРС, які все ще мають загострення. FDA вже схвалила ІФН бета-1b для терапії ВПРС, Європейська агенція EMEA також рекомендувала до використання ІФН бета-1b і підшкірно ІФН бета-1а при ВПРС із нашарованими екзацербаціями. Позитивні ефекти бета-ІФН у хворих з ВПРС без загострень на нинішній момент поки що не з’ясовано.

Мітоксантрон

Як уже було сказано, у дослідженні MIMS вивчали ефект мітоксантрону у 194 пацієнтів із РРРС чи ВПРС. Хворі були згруповані на внутрішньовенний прийом плацебо чи препарату кожні 3 місяці протягом 24 місяців, а також піддавалися мультиваріантному аналізу за п’ятьма клінічними параметрами. За 2 роки у групі пацієнтів, які приймали мітоксантрон, відзначено поліпшення, порівняно з групою плацебо щодо таких показників: кількості балів за EDSS (P = 0,0194), амбулаторного індексу (P = 0,0306), кількості пролікованих загострень (P = 0,0002), часового періоду до першого пролікованого загострення (P = 0,0004) і стандартизованого неврологічного статусу (P = 0,0268), що свідчить про позитивні ефекти цього середника в дозі 12 мг/м2 кожні 3 місяці для зменшення прогресування інвалідності і клінічних загострень. Для уникнення явищ кардіотоксичності його рекомендовано давати в загальній кумулятивній дозі протягом життя не більше 140 мг/м2.

Циклофосфамід

Циклофосфамід — цитотоксичний алкілюючий агент, що проявляє імуносупресорні властивості і широко застосовується у лікуванні пухлинних і автоімунних захворювань. Хоча багато відкритих досліджень і задемонстрували його позитивні ефекти в лікуванні, цього не було підтверджено у плацебо-контрольованих дослідженнях. У світлі цих даних і значної токсичності роль циклофосфаміду як препарату для терапії, модифікуючої хворобу, при РС залишається незрозумілою, його застосування обмежується пацієнтами, котрі не відреагували на інші, менш токсичні середники.

Метотрексат

Метотрексат є конкуруючим інгібітором синтезу ДНК і РНК та має імуносупресивні властивості. У II фазі подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження, проведеного Goodkin D.E., Rudick R.A., VanderBrug Medendorp S. et al., хворі одержували 7,5 мг препарату чи плацебо перорально раз на тиждень. Застосовано комплексну оцінку прогнозу, при цьому спостерігали сповільнення прогресування погіршення функцій верхніх кінцівок в основній групі. Ґрунтуючись на цих спостереженнях, можна припустити, що метотрексат сприятливо змінює перебіг хвороби у хворих з прогресуючим РС.

Циклоспорин

Циклоспорин — це пептид із протизапальними властивостями; його ефекти при прогресуючому РС ще на початку 1990-х рр. вивчали у трьох великих багатоцентрових дослідженнях. Ґрунтуючись на їх результатах, припускають, що препарат має певну позитивну дію в разі зазначеного варіанта хвороби, проте висока частота побічних ефектів, зокрема, нефротоксичних, спонукає ґрунтовно зважувати плюси та мінуси його застосування. Американська неврологічна академія і Національна рада з розробки клініко-практичних директив з РС розглядають співвідношення між ризиками і перевагами цього агента як “неприйнятні”.

ЛІКУВАННЯ ПЕРВИННО ПРОГРЕСУЮЧОГО І ПРОГРЕСУЮЧО-РЕЦИДИВУЮЧОГО РС

На жаль, нині не існує доступного ефективного лікування ППРС і ПРРС. Нещодавно опубліковані висновки дослідження впливу внутрішньом’язового введення ІФН бета-1а при ППРС не засвідчили жодного ефекту стосовно більшості клінічних показників. Також дослідження із ГА при ППРС було зупинено через відсутність будь-якого ефекту. Розглядаючи можливість застосування імуносупресорів, обов’язково слід докладно проаналізувати всі аспекти недоведених напрямків лікування.

ВИСНОВКИ

Метою ефективної патогенетичної терапії при РС є зниження частоти і важкості загострень, скорочення їх тривалості, обмеження побічних ефектів, полегшення симптомів, запобігання прогресуванню інвалідизації і стимулювання відновлення уражених тканин. За останні 10 років досягнуто значного прогресу в лікуванні цього демієлінізуючого захворювання, особливо РРРС. На жаль, для ВПРС і ППРС/ПРРС терапевтичний вибір доволі обмежений (Таблиця 1). Слід зважувати всі переваги і ризики в конкретного пацієнта. У медиків же залишаються сподівання на появу і запровадження у практику більш ефективних напрямків лікування цієї важкої патології.

Таблиця 1. Поточні стратегії патогенетичної терапії РС

Клінічний підваріант Терапія

Гостра екзацербація

Пульс-терапія високими дозами кортикостероїдів

Погіршення: плазмаферез

Клінічно ізольовані синдроми (КІС) із високим ризиком розвитку клінічно чіткого РС

Бета-інтерферони

Рецидивуючо-ремітуючий перебіг РС

Препарати першого ряду: бета-інтерферони, глатирамер ацетат

Препарати другого ряду: ВВІГ, азатіоприн

При важких загостреннях і прогресуванні: мітоксантрон

Вторинно прогресуючий РС

За наявності загострень: бета-інтерферони

При прогресуванні: мітоксантрон

Препарат другого ряду: циклофосфамід

Первинно прогресуючий РС

Устійненої терапії немає

Прогресуючо-рецидивуючий РС

Устійненої терапії немає

ЛІТЕРАТУРА

  1. Blevins G., Martin R. Future Immunotherapies in Multiple Sclerosis. Semin Neurol 2003;23(2):147-158.
  2. Corboy JR, Goodin DS, Frohman EM. Disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2003;5:35-54.
  3. ECTRIMS 04. Abstracts of the 20th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and the 9th Annual Meeting of Rehabilitation in Multiple Sclerosis. October 6-9, 2004, Vienna, Austria. Mult Scler. 2004 Sep;10 Suppl 2:S97-283.
  4. Gaithier SA, Buckle GJ, Weiner HL. Immunosuppressive therapy for multiple sclerosis. Neurol Clin. 2005 Feb;23(1):247-72.
  5. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002;58:169-178.
  6. Neuhaus O, Archelos JJ, Hartung HP. Immunomodulation in multiple sclerosis: from immunosuppression to neuroprotection. Trends Pharmacol Sci 2003;24:131-138.
  7. Rizvi SA, Bashir K. Other therapy options and future strategies for treating patients with multiple sclerosis. Neurology. 2004 Dec 28;63(12 Suppl 6):S47-54.