МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Значення тканинного
ангіотензин-переТворюючого ферменту: підтвердження механістичними даними
і даними клінічних досліджень

Скорочений виклад

V. J. Dzau, K. Bernstein, D. Celermajer et al.
Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L

Вступ

Усвідомлення і оцінка ролі тканинного ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) у збереженні ендотеліальної функції і підтриманні судинного здоров’я почали впливати на лікування серцево-судинних і ниркових захворювань. Результати експериментальних і клінічних досліджень забезпечили підґрунтя для втручань у патофізіологічні процеси, які асоціюються з активованим тканинним АПФ при таких станах, як застійна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, гіпертензія і нефросклероз. Велика кількість даних свідчить, що інгібування АПФ сприятливо впливає на серце, судини, нирки і результати такого інгібування асоціюються з поліпшенням клінічних наслідків.

У цій статті подано детальний огляд біології і функції тканинного АПФ, його ролі в патофізіології серцево-судинних захворювань, важливості тканинного АПФ як терапевтичної цілі, а також докази, отримані у клінічних дослідженнях, про позитивні ефекти інгібування тканинного АПФ. У цій статті також розглянуто фармакологічні властивості інгібіторів АПФ і їх потенційні клінічні ефекти, пов’язані з відмінностями у зв’язуванні з тканинним АПФ.

Тканинний ангіотензин-перетворюючий фермент: біологія, функція і патофізіологія

Структура АПФ добре відома, відомо також про переважаючу локалізацію цього ферменту в тканинах, а не у плазмі, що було встановлено майже 30 років тому.

Біохімія і генетика АПФ

АПФ. АПФ є цинк-металопептидазою, яка каталізує один з основних етапів ренінового каскаду — перетворення ангіотензину І (А І) в ангіотензин ІІ (А ІІ), який є потужним вазоконстриктором. АПФ також залучений в інактивацію вазодилятаторних гормонів, а саме брадикініну і субстанції Р. АПФ виявлено у плазмі і великій кількості тканин, включаючи кровоносні судини, серце, нирки, мозок і наднирники.

АПФ плазми на противагу тканинному АПФ. Біохімічні визначення активності АПФ ілюструють, що АПФ є ферментом, який базується у тканинах. Справді, лише менше 10% АПФ циркулює у плазмі. Функціональне значення тканинного АПФ було продемонстровано у генетично змінених мишей, які не мали тканинного АПФ, але мали суттєві рівні АПФ у плазмі. Ці миші не мали здатності активувати ренін-ангіотензинову систему і як наслідок у них виникала виражена гіпотензія. Точна функція АПФ плазми є невідомою. Однак, оскільки АПФ плазми представляє лише невелику частку загальної активності АПФ організму, вважають, що його роль є мінімальною.

Тканинний АПФ, серцево-судинна система і нирки

Важливість тканинного АПФ у патофізіології серцево-судинних захворювань підтверджують знахідки про те, що, незважаючи на наявність альтернативних шляхів утворення А ІІ, виражена індукція АПФ відбувається практично при всіх моделях серцевого пошкодження. У межах судинної системи тканинний АПФ відіграє критичну роль в ендотеліальній функції через безпосередню плейотропну дію А ІІ і також через брадикінін-залежний механізм. Є також суттєві докази того, що при атеросклерозі бляшки є важливою ціллю для дії інгібітору АПФ. І насамкінець, нирки є особливо чутливими до токсичних ефектів хронічно підвищених рівнів А ІІ, тому надмірна реакція нирок на пошкодження може призвести до ниркової недостатності.

Тканинний АПФ і серце. Тканинні місця експресії АПФ. Активність АПФ по-різному розподілена у тканинах і в різних типах клітин. Дуже високі рівні виявлені в капілярному ложі легень. Унаслідок цього високого рівня активності АПФ судинна система легень вважається інтегральною частиною класичної циркулюючої ренін-ангіотензинової системи. На противагу цьому, деякі тканини, у тому числі серце, характеризуються відносно низькими рівнями активності АПФ, принаймні при фізіологічних станах.

Локалізація і регулювання АПФ при серцевих захворюваннях. Спочатку було виявлено, що активація АПФ відбувається при перевантаженні серця тиском і його гіпертрофії, пізніше виражену індукцію АПФ виявили практично при всіх моделях пошкодження серця, включаючи перевантаження об’ємом, інфаркт міокарда і серцеву недостатність. Крім того, збільшені рівні АПФ у серці корелювали з віковим процесом. Вважають, що підвищення стресу стінки міокарда є критичним фактором індукції АПФ у серці, оскільки підвищені рівні ферменту виявляли виключно в ураженому шлуночку. Цікаво, що індукція АПФ не обмежується лише судинною системою, оскільки відбувається також залучення фібробластів і міоцитів для експресії АПФ у пошкодженому серці. Роль тканинного АПФ у серці подано на рисунку 1.

img 1

Рис. 1. Походження і дія міокардіального тканинного ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ)-ангіотензину ІІ. АТ1R = рецептор ангіотензину ІІ першого типу; АТ2R = рецептор ангіотензину ІІ другого типу; NE = норадреналін.

Кінетика і механізми формування А ІІ у серці. Під час єдиного пасажу через коронарну систему приблизно від 3% до 10% А І конвертуються в А ІІ. Однак ці виміри можуть відображати лише судинне перетворення. Більш точну інформацію стосовно внутрішньосерцевих подій, які ведуть до утворення А ІІ, було отримано за допомогою експериментів, при яких використовували внутрішньокоронарну інфузію мінімальних концентрацій міченого радіоізотопом (екзогенного) А І чи А ІІ, після чого визначали нативний (ендогенний), а також мічені ангіотензини в інтерстиціальній рідині, клітинах і коронарному руслі. Ці експерименти виявили, що відбувається екстракція ангіотензиногену і реніну з коронарної циркуляції. Справді, концентрації реніну в серці можуть суттєво перевищувати рівні реніну у плазмі, що свідчить про активний механізм акумуляції реніну в серці. Крім того, видається, що є і локальне утворення ангіотензиногену і реніну, принаймні при патологічних станах.

Ці кінетичні дослідження засвідчили, що більше 80% А І, який виявляють в інтерстиції серця, формується локально за допомогою реніну (який в основному захоплюється із циркуляторного русла); останній розщеплює ангіотензиноген (який формується як локально, так і захоплюється із циркуляторного русла). Однак більшість А ІІ, який виявляють у серці, синтезується in situ. Специфічно треба відзначити, що перетворення А І в А ІІ опосередковується через тканинний АПФ, а не через фермент, отриманий з крові. Як наслідок цього, тканинні рівні А ІІ є в кілька разів вищими, ніж циркулюючі рівні. Тому цілком зрозуміло, що локальні рівні активності АПФ відображають концентрації А ІІ в серці.

Функціональна роль АПФ у нормальному серці і в разі недостатності органа. Нормальний розвиток серця не потребує функціональної цілісності серцевої ренін-ангіотензинової системи. Таким чином, у генетично змінених мишей, які не мали серцевого АПФ, не відзначали серцевої патології. Крім того, А ІІ не потрібен для підтримання нормальної функції серця. Отже, роль серцевої ренін-ангіотензинової системи відрізняється від ролі ниркової ренін-ангіотензинової системи, яка потребує А ІІ для нормального розвитку нирки.

Однак при недостатності серця активація ренін-ангіотензинової системи може мати низку функціональних наслідків. Було засвідчено, що А ІІ посилює синтез протеїну незалежно від навантаження інтактного серця, а також в ізольованому міоциті. А ІІ вважають важливим фактором, який сприяє розвитку гіпертрофії серця. Видається, що АПФ залучено у цей процес, оскільки, з одного боку, активність ферменту підвищується у гіпертрофованому серці, а з іншого боку, інгібування цього ферменту може викликати регресію гіпертрофії лівого шлуночка, навіть коли перевантаження тиском чи об’ємом зберігається. Що більше вражає, інгібування серцевого АПФ інгібітором АПФ з високою афінністю до тканини (квінаприл*) запобігало розвитку гіпертрофії серця при його перевантаженні об’ємом більш ефективно, ніж при застосуванні інгібітору АПФ (еналаприлу) з низькою афінністю до тканинного АПФ. Крім того, активність тканинного АПФ залучена в патогенезі структурних змін коронарних судин і міокарда, які індуковані довготривалою блокадою синтезу оксиду азоту.


*Квінаприл зареєстрований в Україні компанією Файзер під торговою назвою АККУПРО.


А ІІ не лише індукує гіпертрофію серцевих міоцитів, але також гіперплазію серцевих фібробластів. Тому активація серцевої ренін-ангіотензинової системи і специфічно серцевого АПФ може сприяти розвитку серцевого фіброзу. Було продемонстровано, що ділянки фіброзу в серці мають найвищі рівні активності АПФ у серці і фібробласти самі генерують А ІІ. З іншого боку, інгібітори АПФ можуть запобігати акумуляції позаклітинних матриксних протеїнів і розвитку фіброзу серця, навіть коли зберігається перевантаження серця тиском.

Було також засвідчено, що А ІІ індукує апоптоз серцевих міоцитів, тоді як серцеві фібробласти є досить резистентними до ефектів А ІІ стосовно смерті клітин. Справді, індукція серцевого АПФ супроводжується появою апоптозу в серці, перевантаженому тиском. Знову ж таки, застосування інгібіторів АПФ запобігало апоптозу серцевих міоцитів у серцях, перевантажених тиском.

Активація тканинного АПФ при серцевому ремоделюванні має прямі функціональні наслідки. А ІІ викликає погіршення діастолічної функції в гіпертрофованому серці. Інфузія інгібіторів АПФ в коронарні артерії ізольованих експериментальних сердець або сердець пацієнтів з аортальним стенозом викликала суттєве поліпшення діастолічної функції. Така відповідь є навіть більш вираженою у серцях, в яких є ішемічне/реперфузійне пошкодження. І навпаки, ефекти А ІІ на систолічну функцію серця при його недостатності є мінімальними.

Локальна генерація А ІІ може також підвищувати судинний тонус коронарного ложа. У пацієнтів з дилятаційною кардіоміопатією внутрішньокоронарне введення еналаприлату індукувало суттєву коронарну вазодилятацію, а у тваринній моделі кардіоміопатії довготривале лікування квінаприлом викликало суттєвий кардіопротективний ефект. Ці дані забезпечують суттєві докази функціональної важливості серцевої ренін-ангіотензинової системи як у пацієнтів із захворюваннями серця, так і при контрольованих експериментах.

У двох дослідженнях вивчали ефекти інгібіторів АПФ (раміприлу і фозиноприлу) при експериментальному аортальному стенозі. В обидвох дослідженнях засвідчено ліпше виживання у тварин, які отримували інгібітор АПФ. Таким чином, можна зробити припущення, що інгібування серцевого АПФ має прогностичне значення в пацієнтів із серцевою недостатністю.

Роль тканинного АПФ у судинній системі. Регулювання судинного АПФ. АПФ є найважливішим ферментом, який контролює активацію ангіотензину і деградацію брадикініну. Хоча АПФ широко розповсюджений у різних тканинах, є дані, що експресія АПФ регулюється різними механізмами. У культурі ендотеліальних клітин експресія АПФ модулюється стероїдами, іонофорами кальцію і факторами росту. Таким чином, регулювання ендотеліального АПФ є детермінантою судинної функції як у нормі, так і при захворюванні.

Дослідження, при яких проводили інфузію А І в артерії передпліччя людини або в коронарні артерії, засвідчили, що відбувається конверсія А І в А ІІ. Ця конверсія блокується в разі лікування інгібітором АПФ. Первинна вазодилятаторна дія інгібіторів АПФ є, власне, блокадою формування А ІІ. Внесок брадикініну в дію інгібіторів АПФ нині дебатується. При довготривалому призначенні інгібітори АПФ знижують артеріальний тиск навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією, з чого можна зробити припущення, що ефект препаратів є незалежним від зниження концентрації А ІІ. Брадикінін є потужним вазодилятатором, який діє через вивільнення простацикліну, оксиду азоту і ендотелій-залежного фактору гіперполяризації. Точне визначення концентрації брадикініну в плазмі є технічно складним; було продемонстровано, що ці концентрації або збільшуються, або не змінюються при лікуванні інгібіторами АПФ. Недавні дослідження, виконані Gainer і співавт., свідчать, що супутнє призначення антагоніста рецепторів брадикініну ікатибанту ацетату суттєво послаблює гіпотензивний ефект каптоприлу. Призначення цього препарату суттєво змінює активність реніну в плазмі у відповідь на інгібування АПФ. Ці ефекти є подібними як у нормотензивних, так і гіпертензивних пацієнтів. Наведені дані підтверджують, що брадикінін робить свій внесок у короткотривалі ефекти інгібування АПФ на артеріальний тиск у нормотензивних і гіпертензивних пацієнтів. Можна також зробити припущення, що брадикінін також робить внесок у короткотривалі ефекти інгібування АПФ на ренін-ангіотензинову систему. Подібні результати були отримані і стосовно ефектів інгібіторів АПФ на ендотеліальну вазодилятаторну функцію. Дослідження, виконані Hornig і співавт., засвідчили, що інгібітори АПФ посилюють залежну від кровоплину, опосередковану через ендотелій вазодилятацію у людей через брадикінін-залежний механізм.

АПФ регулює й інші важливі судинні функції (рис. 2). Дослідження у здорових добровольців забезпечили додаткову підтримку того, що АПФ регулює судинний фібринолітичний баланс.

img 2

Рисунок 2. Інгібування ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) і фібриноліз. Інгібування АПФ запобігає деградації брадикініну і формуванню ангіотензину ІІ (А ІІ), зберігаючи таким чином фібрино­літичний баланс. А І = ангіотензин  І; РАІ-1 = інгібітор активатора плазміногену першого типу.

Патофізіологія судинного АПФ. Ендотелій відіграє ключову роль у підтриманні нормального тонусу і структури судин, локального гемостазу і проліферативних процесів у стінці судин (рис. 3). Ці процеси опосередковуються через реактивне вивільнення вазоактивних субстанцій (тромбоксану А2, вільних радикалів, ендотеліну, простацикліну), серед яких оксид азоту, мабуть, є найважливішим. Оксид азоту (1) розслаблює гладкі м’язи судин (опосередковане через циклічний гуанозин-монофосфат зниження кальцію в цитозолі) і викликає вазодилятацію; (2) впливає на коагуляцію через інгібування агрегації тромбоцитів і експресію молекул адгезії як для моноцитів, так і нейтрофілів; (3) запобігає структурним змінам, інгібуючи ріст і міграцію гладком’язових клітин. Ці регуляторні процеси можуть перериватись під дією А ІІ.

img 3

Рисунок 3. Походження і дія судинного тканинного ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)-ангіотензину ІІ (А ІІ). FGF = фактор росту фібробластів; IGF = інсуліноподібний фактор росту; IL-6 = інтерлейкін-6; МСР-1 = хемоатрактантний протеїн-1 моноцитів; РАІ-1 = інгібітор активатора плазміногену першого типу; PDGF = фактор росту, що виробляється тромбоцитами; TGF-β = трансформуючий фактор росту-β.

Ангіотензин ІІ, який утворюється при активації ендотеліального АПФ, знижує біодоступність оксиду азоту в основному внаслідок оксидативного стресу через індуковану А ІІ продукцію супероксидних радикалів (О2-), які інактивують оксид азоту і знижують ендотелій-залежну вазодилятацію. Ця дія є незалежною від ефектів АПФ на деградацію брадикініну і від ендотелій-залежної вазодилятації у відповідь на активацію бета-2-рецепторів.

Є докази, що експресія АПФ збільшується при атеросклерозі і що А ІІ може сприяти прогресуванню захворювання, посилюючи оксидативний стрес і послаблюючи експресію хемоатрактантних молекул і молекул адгезії, що призводить до запалення. Як ми уже зазначили, тканинний А ІІ може також мати пропроліферативну і протромботичну дії (рис. 3). Diet і співавт. повідомили, що тканинний АПФ в атеросклеротичних бляшках людини локалізується в ділянках запальних клітин, особливо зонах скупчення макрофагів і мікросудинних ендотеліальних клітин. Акумуляція АПФ і металопротеїнази в ділянках нестабільної бляшки може сприяти посиленню локального стресу і збільшувати нестабільність бляшки. Таким чином, акумуляція АПФ в ділянках судинних уражень може бути фактором у патофізіології ішемічної хвороби серця.

Тканинний АПФ і нирки. Важлива роль А ІІ у фізіології нирок робить нирки дуже чутливими до пошкодження, викликаного продукцією А ІІ de novo. Під регулюючою дією А ІІ і альдостерону нирки підтримують електролітний баланс в організмі. Гомеостаз натрію особливо підтримується локальною дією А ІІ як на проксимальні, так і на дистальні канальці. Фільтраційна функція нирок також зберігається під час змін системного артеріального тиску за допомогою локального А ІІ, під діє якого відбувається констрикція аферентних і еферентних клубочкових артеріол. Еферентні артеріоли є дуже чутливими до А ІІ, під дією якого відбувається їх вазоконстрикція; вазоконстрикція еферентних артеріол разом з індукованою простагландином вазодилятацією аферентних артеріол регулюють внутрішньоклубочковий тиск, унаслідок чого підтримується швидкість клубочкової фільтрації.

Оскільки А ІІ є дуже важливим для нормальної функції нирок, зростання рівня локального А ІІ часто призводить до патологічних станів. Наприклад, при реноваскулярній гіпертензії фільтративна функція ішемічної нирки компенсується за допомогою аферентної вазодилятації і еферентної індукованої А ІІ вазоконстрикції. Продукція реніну також суттєво зростає. Така відповідь на первинну патологію підвищує артеріальний тиск, і це робить контралатеральну нирку “жертвою” наслідків системної гіпертензії. А ІІ також підтримує швидкість клубочкової фільтрації при хронічній нирковій недостатності, незалежно від причини пошкодження нирок. Незважаючи на цю компенсаторну реакцію, відбувається прогресуюча втрата функції нирок, що призводить до подальшого опосередкованого через А ІІ зростання внутрішньоклубочкового артеріального тиску і, як наслідок, триваючого пошкодження тих нефронів, які ще залишились. Індукована А ІІ гломерулярна гіпертрофія і фіброз нирок замикають відповідь на первинне пошкодження у деструктивний цикл, який урешті-решт завершується повною нирковою недостатністю.

КЛІНІЧНІ НАСЛІДКИ ІНГІБУВАННЯ ТКАНИННОГО АПФ

Як свідчать на експериментальні дані, гіпертензія може асоціюватися з підвищеною продукцією локального А ІІ, який може відігравати важливу роль у вазоконстрикції і безпосередній патології тканин. Тому антигіпертензивна терапія із застосуванням інгібіторів АПФ не лише контролює артеріальний тиск, перериваючи ренін-ангіотензинову систему, а й також дає додаткову користь, знижуючи ризик, асоційований з індукованими А ІІ патологічними процесами, включаючи серцево-судинні захворювання і ниркову недостатність. Таким чином, розвиток нашого розуміння ролі тканинного АПФ у серцево-судинних і ниркових захворюваннях має за кульмінацію терапевтичне застосування цих знань. У цьому контексті позитивні наслідки інгібування тканинного АПФ можуть мати місце незалежно від змін артеріального тиску (тобто явної активації ренін-ангіотензинової системи); тому користь інгібування тканинного АПФ може поширюватися на ширший діапазон пацієнтів, ніж ті, які нині отримують таке лікування.

ІНГІБУВАННЯ ТКАНИННОГО АПФ ПРИ ГІПЕРТЕНЗІЇ, ДІАБЕТІ І ЗАХВОРЮВАННІ НИРОК

Визначальним етапом есенціальної гіпертензії є нефросклероз, першою клінічною ознакою якого є наявність протеїну (переважно альбуміну) в сечі. Протеїнурія є принциповим предиктором серцево-судинного захворювання у пацієнтів без діабету, а також при цукровому діабеті 2 типу, при прогресуючому ураженні нирок при діабеті 1 типу і в пацієнтів з явною діабетичною нефропатією. Було засвідчено, що лікування інгібіторами АПФ знижує протеїнурію в цих пацієнтів порівняно з іншими антигіпертензивними засобами, які мають менший ефект.

Відсутність антипротеїнуритичного ефекту при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, які ефективно знижують артеріальний тиск, дає змогу припустити, що захист нирок при застосуванні інгібіторів АПФ може відбуватись через незалежний від артеріального тиску механізм. Підтримку цієї гіпотези можна отримати, аналізуючи великі клінічні дослідження й оцінюючи групи високого ризику, яких лікували з приводу гіпертензії.

Агресивне антигіпертензивне лікування в пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу оцінювали в підгруповому аналізі (n = 1148) дослідження UKPDS, в якому 758 пацієнтів (група жорсткого контролю, артеріальний тиск < 150/85 мм рт. ст.) були рандомізовані на прийом або інгібітору АПФ, або бета-блокатора (відповідно каптоприл чи атенолол) як основного лікувального засобу. Загалом 390 пацієнтів лікували менш агресивно (артеріальний тиск < 180/105 мм рт. ст.) за допомогою тих самих антигіпертензивних препаратів. Це дослідження засвідчило, що агресивно ліковані пацієнти мали клінічно значуще зниження ризику смерті чи ускладнень, асоційованих з діабетом, порівняно з тими пацієнтами, яких лікували менш агресивно, незалежно від застосованого препарату. У світлі цих даних чи може подальша оцінка пацієнтів високого ризику з помірним зниженням артеріального тиску виявити додаткові позитивні ефекти, властиві специфічному класу антигіпертензивних препаратів?

Дослідження CAPPP (The Captopril Prevention Project) було побудоване таким чином, щоб порівняти ефекти інгібування АПФ і загальноприйняту терапію (діуретики і бета-блокатори) на серцево-судинну захворюваність і смертність у гіпертензивних пацієнтів. Підгрупа > 700 пацієнтів з дослідження СAPPP мала підвищений ризик серцево-судинних ускладнень, спричинений діабетом. Загалом 337 цих пацієнтів були рандомізовані на каптоприл і 380 на загальноприйняту терапію. Хоча пацієнти, що отримували загальноприйняту терапію, мали суттєво нижчий артеріальний тиск, ніж пацієнти, що отримували каптоприл, загальноприйнята терапія не мала якихось додаткових позитивних ефектів у пацієнтів з діабетом. Ті пацієнти, яких лікували інгібітором АПФ, мали 66% зниження фатальних і нефатальних ІМ, а також знижену частоту всіх серцевих подій і загальну смертність. Крім того, в межах загальної популяції дослідження (n = 10 085) частота виникнення діабету була нижчою в пацієнтів, лікованих каптоприлом, ніж у тих, що отримували загальноприйняте лікування.

Докази, отримані в дослідженні ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes), також свідчать на користь переваг терапії інгібітором АПФ у пацієнтів високого ризику. ABCD було проспективним, рандомізованим, сліпим дослідженням, в якому порівнювали ефекти помірного контролю артеріального тиску (цільовий діастолічний артеріальний тиск 80-89 мм рт. ст.) з інтенсивним контролем (цільовий діастолічний артеріальний тиск 75 мм рт. ст.) на частоту і прогресування діабетичних судинних ускладнень у гіпертензивних пацієнтів. Також оцінювали антигіпертензивну терапію першої лінії за допомогою дигідропіридинового антагоніста кальцію (нісолдипін) чи еналаприлу. Після 67 місяців лікування у гіпертензивній когорті пацієнтів спостерігали клінічно важливу і статистично високозначущу відмінність. Пацієнти, ліковані інгібітором АПФ, мали менше нефатальних ІМ (р = 0,001), усіх ІМ (р = 0,001), а також усіх серцево-судинних подій, ніж пацієнти, ліковані антагоністом кальцію. Така відмінність у клінічних наслідках зберігалась як у помірній, так і інтенсивній групах контролю АТ. З етичних міркувань групи плацебо в цьому дослідженні не було. Тому відмінності між групою інгібітору АПФ і групою антагоніста кальцію не можна остаточно пояснити позитивним ефектом інгібування АПФ. Можливо, антагоністи кальцію мали шкідливий ефект у цій популяції пацієнтів. Однак порівняння з іншими дослідженнями свідчать, що частота ІМ у групі антагоніста кальцію не відрізняється від показників для інших антагоністів кальцію; тому результати дослідження ABCD можна пояснити захисним ефектом інгібування АПФ, а не шкідливим ефектом антагоніста кальцію.

Незалежні від артеріального тиску ренопротективні ефекти інгібування АПФ були чітко встановлені у двох великих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. Перше дослідження проводилось, щоб визначити, чи має каптоприл ренопротективні властивості, незалежні від його впливу на артеріальний тиск у пацієнтів з діабетичною нефропатією. Усі пацієнти мали цукровий діабет 1 типу, протеїнурію ≥ 500 мг/день і креатинін сироватки ≥ 187 мкмоль/л. Пацієнтів, які вже отримували загальноприйняту антигіпертензивну терапію, рандомізували на каптоприл (n = 207) або плацебо (n = 202) і за ними стежили 4 роки. Подвоєння вихідної концентрації креатиніну в сироватці — первинна кінцева точка дослідження — виникло у 43 пацієнтів, які отримували плацебо, і лише у 25 пацієнтів, які отримували лікування інгібітором АПФ, що репрезентує зниження ризику на 48%. Ризик, асоційований з комбінованими вторинними кінцевими точками (смерть, діаліз і трансплантація нирки) був знижений на 50%, аналіз також виявив суттєво нижчий рівень протеїнурії в пацієнтів, лікованих каптоприлом, ніж у пацієнтів, що отримували плацебо (р = 0,001). Протягом дослідження не було відмінності в рівні артеріального тиску між пацієнтами, рандомізованими на лікування інгібітором АПФ чи плацебо. Оскільки артеріальний тиск не відрізнявся між групами гіпертензивних пацієнтів і 85% пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки, були гіпертензивними, сповільнене прогресування діабетичної нефропатії, найімовірніше, відбувалось через механізм, незалежний від зниження артеріального тиску.

Зовсім недавно було виявлено, що лікування раміприлом викликає васкулопротективні і ренопротективні ефекти в пацієнтів з діабетом, які мали в анамнезі серцево-судинну подію і принаймні один інший серцево-судинний фактор ризику. Загалом 3577 пацієнтів рандомізували на раміприл (10 мг/день) або плацебо і вітамін Е або плацебо. Лікування раміприлом знизило ризик явної нефропатії на 24% і ризик комбінованої первинної кінцевої точки (ІМ, інсульт чи серцево-судинна смерть) навіть після корекції за змінами систолічного і діастолічного артеріального тиску на 25%.

Ці результати поширюються на пацієнтів, які мають інші причини ниркової недостатності, ніж діабетична нефропатія. Роль інгібування АПФ у збереженні ниркової функції в пацієнтів з помірною або середньої вираженості нирковою недостатністю внаслідок різних причин (нефросклероз, гломерулонефрит, діабетична нефропатія) оцінювали при застосуванні беназеприлу — інгібітору АПФ, який має високу афінність до тканинного АПФ. Загалом 583 пацієнтів рандомізували на лікування інгібітором АПФ (n = 300) або плацебо (n = 283). Ниркову недостатність класифікували відповідно до вихідного кліренсу креатиніну як помірну або середньої вираженості (46-60 або 30-45 мл/хв.). Первинною кінцевою точкою дослідження було подвоєння вихідної концентрації креатиніну або необхідність діалізу. Через 3 роки первинної кінцевої точки досягли 57 пацієнтів, які отримували плацебо, і 31 пацієнт, який отримував лікування беназеприлом (р < 0,001), що дало екстраординарне зниження ризику > 50%. Пацієнти з помірною і середньої вираженості нирковою недостатністю мали зниження ризику відповідно 71% і 46%. Інгібітор АПФ найефективніше сповільнив прогресуюче погіршення функції нирок у пацієнтів з гломерулонефритом, однак пацієнти з полікістозом нирок мали найменшу користь.

Було виявлено, що ренопротективний ефект беназеприлу виникає незалежно від змін артеріального тиску.

КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ ТКАНИННОГО АПФ І ЙОГО ЗНАЧЕННЯ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ

Інгібітори АПФ як терапія першої лінії в пацієнтів з серцевою недостатністю, асимптоматичною дисфункцією лівого шлуночка і в пацієнтів, які перенесли ІМ і мають низьку фракцію викиду. Більш ніж два десятиліття досвіду засвідчили, що інгібітори АПФ рятують життя і знижують кількість госпіталізацій у пацієнтів з серцевою недостатністю, асимптоматичною дисфункцією лівого шлуночка і тих пацієнтів після ІМ, які мають низьку фракцію викиду лівого шлуночка (таблиця 1). Тому інгібітори АПФ нині розглядаються як лікування першої лінії в таких пацієнтів. Такі клінічні переваги підтверджені для різних інгібіторів АПФ, включаючи каптоприл, еналаприл, зофеноприл, раміприл і трандолаприл, з чого можна зробити припущення про наявність ефекту класу.

Таблиця 1.
Підсумок клінічних досліджень інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ)

Дослідження Інгібітор АПФ Група пацієнтів Клінічний наслідок

CONSENSUS (N = 253)

Еналаприл на противагу плацебо

NYHA IV, ЗСН

↓ Загальна смертність

SOLVD, лікувальна гілка (N = 2569)

Еналаприл на противагу плацебо

NYHA ІІ і ІІІ, ЗСН

↓ Загальна смертність

V-HeFT II (N = 804)

Еналаприл на противагу гідралазину-ізосорбіду

NYHA ІІ і ІІІ, ЗСН

↓ Загальна смертність

SAVE (N = 2231)

Каптоприл на противагу плацебо

Недавній ІМ з асимптоматичною ДЛШ

↓ Загальна смертність

SOLVD, профілактична гілка (N = 4228)

Еналаприл на противагу плацебо

Асимптоматична ДЛШ

↓ Смерть і госпіталізації з приводу ЗСН

AIRE (N = 2006)

Раміприл на противагу плацебо

Недавній ІМ з явною ЗСН

↓ Загальна смертність

ISIS-4 (N >50 000)

Каптоприл на противагу плацебо

Гострий ІМ

↓ Загальна смертність

GISSI-3 (N = 19 394)

Лізиноприл на противагу відкритому контролю

Гострий ІМ

↓ Загальна смертність

TRACE (N = 1749)

Трандолаприл на противагу плацебо

Недавній ІМ з ДЛШ

↓ Загальна смертність

AIRE = Acute Infarction Ramipril Efficacy trial; ЗСН = застойная сердечная недостаточность; CONSENSUS = Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study; GISSI-3 = Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell`Infarto Miocardica III; ISIS-4 = International Study of Infarct Survival 4; ДЛЖ = дисфункция левого желудочка; ІМ = инфаркт миокарда; NYHA = New York Heart Association; SAVE = Survival and Ventricular Enlargement trial; SOLVD = Studies of left Ventricular Dysfunction; SMILE = Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation trial; TRACE = Trandolapril Cardiac Evaluation trial; V-HeFTII = Vasodilator-Heart Failure Trial II.

Дослідження CONSENSUS продемонструвало суттєве зниження на 40% смертності через 6 місяців лікування еналаприлом пацієнтів з важкою серцевою недостатністю на противагу тим пацієнтам, які отримували плацебо. Було також виявлено, що еналаприл знижує смертність у пацієнтів з менш важкою застійною серцевою недостатністю. У лікувальній гілці дослідження SOLVD еналаприл суттєво знизив загальну смертність на 16% на противагу плацебо у пацієнтів з фракцією викиду менше 35% і ІІ та ІІІ функціональним класом за NYHA. Хоч у профілактичній гілці дослідження SOLVD (залучали асимптоматичних пацієнтів з фракцією викиду менше 35%) впливу на смертність не виявили, спостерігали суттєве зниження частоти госпіталізацій з приводу серцевої недостатності. Позитивний вплив лікування інгібіторами АПФ при серцевій недостатності також підтверджується систематичним оглядом рандомізованих досліджень інгібіторів АПФ у пацієнтів з серцевою недостатністю. Цей мета-аналіз 32 досліджень, в який включили 3870 пацієнтів з симптоматичною серцевою недостатністю, рандомізованих на лікування інгібітором АПФ, і 3235 пацієнтів з групи контролю, виявив 23% зниження загальної смертності і 35% зниження частоти виникнення застійної серцевої недостатності в пацієнтів, що приймали інгібітор АПФ. Подібний позитивний вплив виявили в цьому мета-аналізі для різних підгруп пацієнтів.

Дослідження в пацієнтів, які недавно перенесли ІМ і мали середньої вираженості зниження фракції викиду лівого шлуночка (AIRE, SAVE і TRACE), також засвідчують суттєвий позитивний вплив на смертність у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ. У дослідженні AIRE вивчали лікування раміприлом у пацієнтів після ІМ, які мали будь-які ознаки серцевої недостатності як наслідок ІМ. Ризик смертності був знижений у групі раміприлу на 27% на противагу плацебо. У подібному дослідженні SAVE в пацієнтів, які отримували каптоприл, відзначили зниження смертності на 19%. У дослідженні TRACE у пацієнтів, які перенесли ІМ, мали ехокардіографічні ознаки дисфункції лівого шлуночка і отримували трандолаприл, відзначили збільшення очікуваної тривалості життя на 27% порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

У недавньому систематичному огляді довготривалого лікування інгібіторами АПФ в пацієнтів з серцевою недостатністю або дисфункцією лівого шлуночка застосували дані про 12 763 пацієнтів, які рандомізовано отримували лікування інгібітором АПФ або плацебо в середньому протягом 35 місяців. У трьох постінфарктних дослідженнях, які були включені в цей мета-аналіз (SAVE, AIRE і TRACE), пацієнти, що отримували лікування інгібітором АПФ, мали на 26% нижчу смертність, на 27% нижчу частоту госпіталізацій з приводу серцевої недостатності і на 20% нижчу частоту реінфарктів. Коли на доповнення до дослідження пацієнтів, що перенесли ІМ, проаналізували дослідження пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю чи дисфункцією лівого шлуночка, виявили суттєве зниження смерті, реінфарктів і частоти виникнення серцевої недостатності в пацієнтів, лікованих інгібітором АПФ. Цей позитивний вплив з’являвся досить рано після початку лікування інгібітором АПФ і зберігався тривалий час. Крім того, позитивний вплив лікування інгібіторами АПФ був незалежним від віку, статі і вихідного застосування діуретиків, аспірину і бета-блокаторів.

І, насамкінець, результати двох великих досліджень і всебічний мета-аналіз незаперечно встановили переваги лікування інгібіторами АПФ у пацієнтів з гострим ІМ. У дослідженні ISIS-4 оцінювали близько 60 000 пацієнтів, які були рандомізовані на оральний мононітрат, внутрішньовенний сульфат магнію чи каптоприл. Лише каптоприл суттєво знизив смертність. У дослідженні GISSI-3 рандомізували близько 19 000 пацієнтів на прийом лізиноприлу чи застосування трансдермального гліцерину тринітрату. Знову ж таки, лише інгібітор АПФ був ефективним, знизивши смертність на 12%.

Підготував Володимир Павлюк

(Закінчення в наступному числі журналу)