СУЧАСНІ НЕЙРОЛЕПТИКИ

Критичний огляд

Gardner D.M., Baldessarini R.J., Waraich P.
Canadian Medical Association Journal, 2005 Jun 21;172(13):1703-11

Нейролептики ефективні в лікуванні широкого діапазону психіатричних захворювань — починаючи від короткотермінової терапії гострого психотичного, маніакального чи психотично-депресивного розладів, станів збудження при делірії і деменції і закінчуючи довготерміновою терапією хронічних психотичних розладів типу шизофренії, шизоафективного і маячного розладу. “Нові” нейролептики другого покоління значною мірою замінили у клінічній практиці старші препарати груп фенотіазинів, тіоксантенів і бутирофенонів (таблиця 1).

Таблиця 1. Шляхи призначення і дозування найпоширеніших нейролептиків

Препарат Доступні форми випуску Оптимальні діапазони дозування, мг/добу
Сучасні “атипові” нейролептики

Арипіпразол

Т

10–30

Клозапін

Т

300–450

Оланзапін

Т, ШТ, КВІ

10–20

Кветіапін

Т

300–600

Рисперидон

Т, Ж

2–6

Рисперидон-депо

ТВІД

25–50+

Зипрасидон

Т, КВІ

80–160

Репрезентативні конвенційні нейролептики

Хлорпромазин

Т, Р, КВІ

75–400

Флупентиксол

Т, Р

9–24

Флупентиксол деканоат

ТВІД

20–60+

Флуфеназин

Т, Р, КВІ, ТВІД

4–20

Галоперидол

Т, Р, КВІ, ТВІД

4–12

Локсапін

Т, Р, КВІ

20–100

Перфеназин

Т, Ж

16–48

Тіотиксин

К

15–30

Трифторперазин

Т

5–20

Примітки. К — капсули, КВІ — короткодіючі внутрішньом’язові ін’єкції, Р — рідина (для перорального використання), Т — таблетки, ТВІД — тривалодіючі внутрішньом’язові ін’єкції-депо, ШТ — швидкорозчинні таблетки. +Рисперидон-депо і флупентиксол-депо зазвичай призначаються 1 раз на кожні 2 тижні.

Розвиток сучасних антипсихотичних засобів був стимульований одним дослідженням 1988 року, в якому засвідчено, що за ефективністю клозапін кращий від хлорпромазину у хворих на шизофренію, резистентних до високих доз галоперидолу, і він не має побічних неврологічних ефектів, типових для старших нейролептиків. Його почали розглядати “атиповим” у контексті дуже низького ризику розвитку медикаментозно індуковних екстрапірамідних симптомів. З того часу даний термін стали широко і некритично застосовувати до антипсихотичних середників, котрі появилися на ринку за останні десять років, незважаючи на їх вражаючу хімічну, фармакологічну і клінічну гетерогенність.

У цьому огляді ми розглянемо нейрофармакологію, ефективність і побічні ефекти конвенційних і специфічних сучасних нейролептиків.

Нейрофармакологія

Давня гіпотеза стосовно того, що шизофренію викликає посилена активність у головному мозку нейротрансмітера дофаміну, ґрунтувалася на факті, що агоністи останнього спричиняли чи погіршували явища психозу, а антагоністи були клінічно ефективними в корекції психотичних і маніакальних симптомів. Блокування D2-дофамінових рецепторів є критично важливим і навіть цілком достатнім нейрофармакологічним механізмом дії більшості клінічно ефективних нейролептиків, особливо при галюцинаціях і мареннях, проте він не обов’язково має бути єдиним. Більше того, даний механізм зі всіма уявленнями про його вплив на зміни дофамінергічних функцій як не привів до кращого розуміння патофізіології і причин деяких ідіопатичних психотичних розладів, так і не забезпечив неемпіричний теоретичний базис для розробки чи відкриття кращих шляхів лікування даної патології.

Нейрофармакодинаміка специфічних сучасних нейролептиків дуже різноманітна, з мінімальною кількістю доказів на користь єдиної теорії їх активності чи структури цього класу препаратів (таблиця 2).

Таблиця 2. Тропність деяких антипсихотичних засобів до конкретних рецепторів (величини Кі, нМ)*

Агент Типи рецепторів
D2L-дофамі­нові Серотонінові (5-НТ) Ацетилхолінові (мускариновий) α1-адренер­гічні α2-адренер­гічні Н1-гіста­мінові

Перфеназин

1,4

5,6

1500

10

510

Рисперидон

3,3

0,2

>10000

2

55,6

58,8

Арипіпразол

3,4

3,4

>10000

57

61

Галоперидол

4

36

>20000

6,2

3800

1890

Зипрасидон

4,8

0,4

>/ = 10000

10,5

46,8

Оланзапін

11

4

1,9

19

230

7,1

Хлорпромазин

19

1,4

60

0,6

750

9,1

Локсапін

71,4

1,7

62,5

27,8

2400

5

Кветіапін

160

294

120

62,5

2500

11

Клозапін

180

1,6

7,5

9

160

2,8

Примітка. Дані подано в низхідному порядку тропності стосовно D2L-дофамінових рецепторів.
*Дані подано у величинах Кі (нМ), визначених з допомогою радіолігандів, зв’язаних із вказаними рецепторами.

Так, наприклад, клозапін досить комплексний: він легко і тимчасово зв’язується з D2-рецепторами та взаємодіє з дофаміновими (D1, D3 і D4), гістаміновими (Н1), ацетилхоліновими мускариновими (М1), серотоніновими (5-НТ, 5-НТ, 5-НТ6 і 5-НТ7) і α1-адренорецепторами. Ця комплексність не пояснює низького ризику екстрапірамідних симптомів і значної антипсихотичної активності даного препарату. Запаморочення, седація і посилений апетит можуть відображати дію клозапіну і деяких інших нейролептиків відповідно на α1-, Н1- і 5-НТ-рецептори. Оланзапін демонструє суттєву анти-М1-мускаринергічну дію і помірну афінність до Н1-рецепторів, рисперидон — сильний антагоніст 5-НТ-, D2- і α1-рецепторів. Зипрасидон є сильним антагоністом D2-, D3-, 5-НТ1D-, 5-НТ2A-, 5-НТ- і 5‑НТ7-рецепторів; він також 5-НТ1A-агоніст, що може знижувати прояви тривожності і депресії і здійснює помірний гальмівний ефект на інактивацію нейронального транспорту серотоніну подібно до антидепресантів із групи селективних інгібіторів зворотного захоплення цього медіатора. Арипіпразол має винятково низький ризик гострих екстрапірамідних симптомів, незважаючи на високий рівень зв’язування з D2-рецепторами (понад 90%) при застосуванні терапевтичних доз, що, ймовірно, відображає його активність як часткового агоніста.

Конвенційні нейролептики, зокрема із високою афінністю до D2-рецепторів (наприклад, галоперидол і флуфеназин), відчутно впливають на дофамінергічні тракти і мають відносно високий ризик екстрапірамідних ускладнень навіть при помірних дозах. До них належать акатизія, гострі дистонії і дискінезії та поступові наростаючі паркінсонічна брадикінезія, пізні дискінезії і дистонії. Хоч їх патофізіологія недостатньо вивчена, принаймні паркінсонізм, ймовірно, пов’язаний із зниженою дофамінергічною трансмісією в базальних гангліях великих півкуль. Клінічні дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) вказують, що принаймні 60-80% зв’язування D2-рецепторів асоційоване з анти­психотичним ефектом, і чим вищий даний показник, тим вищий ризик гострих екстрапірамідних симптомів, а також гіперпролактинемії внаслідок блокування D2-рецепторів мамотрофних клітин передньої частки гіпофіза, які в нормі тонічно пригнічуються дофаміном, синтезованим у дугоподібному ядрі гіпоталамуса.

Незвично низький ризик екстрапірамідних ускладнень у разі призначення деяких сучасних нейролептиків (наприклад, клозапіну, оланзапіну, зипрасидону) може відображати їх більшу афінність до 5-НТ2A-рецепторів порівняно з D2–рецепторами. Проте подібний феномен не завжди наявний у всіх сучасних агентів, разом з тим він може спостерігатися в деяких ліків старшого покоління (наприклад, локсапіну). Також дослідження із застосуванням ПЕТ засвідчили, що деякі сучасні антипсихотичні засоби (включаючи клозапін, оланзапін, кветіапін і зипрасидон, але не арипіпразол чи рисперидон) мають помірну афінність і відносно повільний ступінь дисоціації в D2-рецепторах базальних гангліїв (таблиця 2). Холінолітичні ефекти деяких сучасних препаратів (наприклад, клозапіну, оланзапіну) можуть також обмежувати ризик екстрапірамідних симптомів і зменшувати необхідність у застосуванні протипаркінсонічних антимускаринергічних агентів (наприклад, бензтропіну, біперидену, проциклідину чи тригексифенідилу), котрі часто потрібні при терапії старішими антипсихотиками для збалансування критично важливих опосередкованих дофаміном та ацетилхоліном функцій базальних гангліїв.

Ефективність: сучасні і конвенційні нейролептики

Так звані “позитивні” симптоми психозу (зокрема, збудження, агресія, марення і галюцинації) добре реагують на застосування нейролептиків, чого не скажеш про “негативні” ознаки хронічних психотичних станів (наприклад, соціальна ізоляція, втрата мотивації) і порушені когнітивні функції (знижена оперативна пам’ять, мовна неперервність), що сприяють довготерміновій інвалідизації. Для порівняння окремих ліків у контексті клінічної ефективності, переносимості та безпеки ми провели ґрунтований на доказах систематичний огляд, в якому порівняли сучасні і конвенційні антипсихотичні засоби (таблиця 3).

Таблиця 3. Систематичний огляд антипсихотичних агентів (скорочено)

Дослідження Мета дослідження Структура до­слі­джен­ня і до­сліджу­ва­ні но­зології Головні результати
Leucht et al., 1999
N = 21
n = 7245
Порівняти ефек­тив­ність і ри­зик розвитку екстра­пірамідних симп­томів: СА (ОЛЗ, КТП, РСП) порівняно з ГАЛ РКД (3–12 тижнів); шизо­френія і спо­рід­нені розлади.
Порівнюваний пре­па­рат: ГАЛ (8–20 мг/добу)
Нижчий рівень використання проти­паркін­со­нічних препаратів разом з СА. Незначні переваги в загальній ефек­тив­ності функціонування і при негативних симптомах при ви­кори­стан­ні ОЛЗ і РСП. Менший рівень ви­ключення з дослідження через не­вдачі лікування при застосу­ванні РСП чи внаслідок побічних ефектів при застосуванні КТП і ОЛЗ.
Geddes et al., 2000
N = 52
n = 12649
Порівняти ефектив­ність і рівні виклю­чен­­ня хворих із до­слідження: СА (КЛЗ, ОЛЗ, КТП, РСП) порівняно з КА РКД (3–104 тижні; се­редня тривалість 6,5 тижнів); шизо­френія і споріднені розлади Вираженіше симптоматичне поліпшення при застосуванні КЛЗ (помірне) і менше при застосуванні ОЛЗ (незначне). Від­сутність різниці в рівнях виключення з дослідження.
Chakos et al., 2001
N = 12
n = 1916
Порівняти ефек­тив­ність: СА (КЛЗ, ОЛЗ, РСП) порівняно з КА чи іншими СА РКД (6–104 тижні; се­редня тривалість 8 тижнів), меди­ка­­мен­тозно-резис­тент­ні ши­зофренія чи ши­зо­афективний розлад Вищі рівні реагування при викорис­тан­ні КЛЗ і ОЛЗ, порівняно з КА
Wahlbeck et al., 2001
N = 163
n = 18585
Порівняти рівні ви­ключення хворих із дослідження: СА порівняно с КА чи плацебо РКД, шизофренія (база даних Cock­rane) СА пов’язані з меншим рівнем ви­клю­чень з дослідження лише при вклю­чен­ні в терапію КЛЗ
Leucht et al., 2003
N = 31
n = 2320
Порівняти ризик роз­­витку ЕПС: СА порівняно із слабкими КА РКД (4–52 тижні; се­­редня тривалість 6 тижнів); слабкі КА як порівнювані препарати при ши­зо­френії чи спо­рід­нених розладах ЕПС менш часті при застосуванні КЛЗ і ОЛЗ. Відсутність різниці в рівнях ви­ко­рис­тання протипаркінсонічних препаратів.
Leucht et al., 2003
N = 11
n = 2032
Порівняти рівні за­гострень, не­вдач лікування і ви­клю­чен­ня хворих із до­слідження через побічні ефекти: СА порівняно з ГАЛ чи іншими КА РКД (22–130 тижнів, середня тривалість 52 тижні); ши­зо­­френія чи спо­рід­не­ні розлади Зниження рівнів загострень і невдач лікування при використанні РСП. Не­значна різниця в невдачах лікування але не загострень при застосуванні ОЛЗ. Відсутність різниці в рівні за­гост­рень і невдачах лікування між АМС і КЛЗ. Відсутність переваг будь-якого СА в рівні виключень з дослідження вна­слідок побічних ефектів.
Davis et al., 2003
N = 124
n = 18272
Порівняти ефек­тив­ність: СА (АМС, АПЗ, КЛЗ, ОЛЗ, КТП, РСП, ЗПС) порівняно з КА РКД (16 із 124 дослі­джень тривали по­над 26 тижнів), шизофренія і шизо­афективний розлад В низхідному порядку ефективності щодо симптоматичного поліпшення — КЛЗ > АМС > РСП > ОЛЗ. Від­сутність якихось переваг при застосуванні АПЗ, КТП чи ЗПС.
Correll et al., 2004
N = 11
n = 3248
Оцінити ризик ПД: СА порівняно з ГАЛ Катамнестичні до­­слі­джен­ня (три­ва­лістю по­над 1 рік) при шизо­­френо­подіб­них роз­ладах Рівень ПД нижчий при використанні СА порівняно з КА.

Примітка. АМС — амісульпірид, АПЗ — арипіпразол, ГАЛ — галоперидол, ЕПС — екстрапірамідні симптоми, ЗПС — зипрасидон, N — кількість досліджень, n — кількість досліджуваних осіб, КА — конвенційний антипсихотичний агент, КЛЗ — клозапін, КТП — кветіапін, ОЛЗ — оланзапін, ПД — пізня дискінезія, РКД — рандомізовані контро­льо­вані дослідження, РСП — рисперидон, СА — сучасний (атиповий) антипсихотичний агент.

Відчутними обмеженнями результатів багатьох досліджень у нашому огляді є недостатня репрезентативність вибірок хворих, відносно короткий період лікування, високий рівень виключень із досліджень, порівняння незбалансованих доз, скромні клінічні ефекти і прогностичні показники інколи двозначної клінічної значущості. Особливу настороженість викликає застосування у деяких дослідженнях відносно високих доз рисперидону і стандартних порівнюваних ліків типу галоперидолу, а також низьких доз кветіапіну. Високі дози можуть знижувати переносимість, а низькі — обмежують ефективність.

Geddes et al. не виявили суттєвих переваг у поняттях ефективності (симптоматичного поліпшення) чи переносимості (рівнях виключення з досліджень) при застосуванні сучасних нейролептиків порівняно з помірними щоденними дозами конвенційних агентів, еквівалентними 12 мг і менше галоперидолу чи 600 мг і менше хлорпромазину, тоді як вищі дози порівнюваних середників переносилися погано. Davis et al. виявили, що деякі сучасні антипсихотичні засоби (наприклад, амісульпірид, клозапін, оланзапін, рисперидон) демонструють певні мінімальні переваги в сенсі ефективності порівняно з представниками старшого покоління, але це не стосується впливу на подальший прогноз. Leucht et al. з’ясували, що перевага сучасних препаратів над старішими є доволі варіабельною й обмеженою в поняттях виключення з досліджень терапевтичної ефективності внаслідок неадекватних переваг чи поганої переносимості. Наприклад, кветіапін (у дозі приблизно 450 мг/добу) був пов’язаний з 17% зниженням виключення з досліджень унаслідок різних побічних ефектів порівняно з іншими антипсихотиками (еквівалентними з дозами галоперидолу 8-12 мг/добу); оланзапін (11-16 мг/добу) викликав лише 9% зниження даного показника порівняно з галоперидолом (12-18 мг/добу), а рисперидон узагалі не мав якихось переваг. Ці систематичні огляди вказують, що сучасні нейролептики не завжди виражено ліпші від конвенційних ліків за ефективністю і переносимістю, а переваги досить гетерогенні і часто незначні. Найновіші протипсихотичні засоби поки що пройшли небагато порівняльних досліджень, а тому їх ефективність залишається нез’ясованою.

Вплив нейролептиків на негативні симптоми емоційної ізоляції і браку мотивації особливо важко з’ясувати через труднощі оцінки цих симптомів і їх взаємодію з пригніченням настрою та зниженням рухової активності, що погіршуються при застосуванні даного класу ліків. У великому груповому порівнянні сучасних і конвенційних антипсихотиків із залученням майже 2000 осіб, котрих лікували протягом 6 тижнів, перевага оланзапіну над галоперидолом щодо впливу на негативні симптоми дорівнювала 0,2. Припускаючи нормальний розподіл терапевтичної реакції, можна думати, що 58% тих, хто приймає оланзапін, мали вираженіше поліпшення негативних симптомів порівняно з середнім рівнем поліпшення при застосуванні галоперидолу, водночас аналогічний феномен виявляли в 42% тих, хто приймає галоперидол. Відносна ефективність інших сучасних нейролептиків подібна чи навіть менша. Такі результати не підтверджують сподівань щодо того, що нові агенти мають значну перевагу у клінічному лікуванні негативних симптомів.

Порушення когнітивних функцій поширене серед пацієнтів із хронічними психотичними станами, крім того, воно дуже чутливе до доз притопсихотичних агентів і може погіршувалися при одночасному призначенні протипаркінсонічних препаратів холінолітичного ряду. Уже у багатьох дослідженнях порівнювали нові нейролептики з високими дозами галоперидолу в комплексі з холінолітиками. Наприклад, оланзапін (у помірній середньодобовій дозі 9,7 мг) краще впливав на когнітивні функції порівняно з високими дозами галоперидолу (у середньому близько 27 мг), але його переваги нівелювалися при використанні низьких доз останнього (5,5 мг). Аналогічно в іншому 2-річному рандомізованому дослідженні не виявили різниці у ступені когнітивного поліпшення між групами тих, хто приймає рисперидон (середня доза 6 мг/добу) і застосовує помірні денні дози галоперидолу (у середньому 5 мг/добу). Такі дослідження не підтверджують суттєвих переваг сучасних антипсихотиків над конвенційними щодо впливу на когнітивні процеси, а будь-яка різниця між конкретними препаратами блідне порівняно з важкими формами когнітивного дефіциту шизофренії.

Позитивні впливи на рівень загострень чи повторних госпіталізацій, а також поліпшення професійного і суспільного функціонування, якість життя і суб’єктивне самопочуття оцінювалися менше порівняно з симптоматичною картиною у більшості досліджень, в яких вивчали лікування психотичних розладів, хоча дані показники є важливими у клінічному та соціальному аспектах. У довготерміновому дослідженні, де порівнювали рисперидон і галоперидол у хворих з хронічними психотичними порушеннями, симптоми останніх змінювалися мало (4,9% поліпшення і 3,9% погіршення відповідно), тоді як показники Каплана-Мейєра відносного ризику під кінець дослідження (34 і 60% відповідно) підкреслювали переваги сучасного агента. Ця перевага рисперидону над галоперидолом щодо 1-річного рівня ризику була також засвідчена і в дослідженні першого епізоду психозу (42 і 55%), незважаючи на майже ідентичні рівні симптоматичного поліпшення при використанні малих доз (близько 3 мг/добу) обох середників. А, наприклад, в іншому 12-місячному дослідженні не виявили різниці в терапії помірними дозами оланзапіну (11-16 мг/добу) і комбінації галоперидолу (11-40 мг/добу) з бензтропіном (останній застосовували для обмеження естрапірамідних ускладнень) щодо психотичних, негативних симптомів, ризику екстрапірамідних ускладнень чи пізньої дискінезії, якості життя і рівнів виключення з дослідження. Саме включення протипаркінсонічного агента у схему лікування відповідало за відсутність спостережуваної різниці в ефекті.

Переносимість і безпека сучасних нейролептиків

Обґрунтованість твердження, що сучасні антипсихотичні середники мають нижчий ризик побічних ефектів порівняно з конвенційними ліками, не повністю збігається з результатами рандомізованих досліджень, які продемонстрували близькі рівні припинення лікування внаслідок негативних реакцій на препарат. Найбільш виражена перевага у зниженні ризику екстрапірамідних симптомів при використанні сучасних нейролептиків має збалансовуватися щодо інших побічних ефектів.

Побічні неврологічні ефекти

Ризик екстрапірамідних ускладнень коливається залежно від специфічного агента, дози і конкретного неврологічного синдрому. Перевага сучасних середників найочевидніша у зниженні ризику гострої дистонії і пізньої паркінсонічної брадикінезії (таблиця 3). Не дивно, що у клінічних дослідженнях найбільша різниця в ризику демонструвалася при порівнянні помірних доз сучасних ліків з великими дозами конвенційних препаратів без профілактичного прикриття холінолітиками. При порівнянні із слабими нейролептиками (наприклад, хлорпромазином), низькопомірними дозами сильних агентів (наприклад, галоперидолу) чи комбінацією останніх з холінолітиками при регулярному прийомі переваги сучасних антипсихотиків дуже знижувалися чи взагалі зникали. Імовірно, клозапін і кветіапін відносно добре переносяться пацієнтами із хворобою Паркінсона, в яких розвинувся ятрогенно індукований психоз, чого не можна сказати про рисперидон і оланзапін, інші ж сучасні агенти адекватно не вивчалися.

Потенційна перевага сучасних нейролептиків менш ясна при гострих чи пізніх дискінезіях, акатизії чи злоякісному нейролептичному синдромі. Стосовно пізньої дискінезії, то її частота протягом 1 року лікування була в 17 разів нижча при застосуванні 14 мг/добу оланзапіну, ніж аналогічної дози галоперидолу (0,5 і 7,4% відповідно), але її неможливо було уникнути взагалі. Річний ризик цього ускладнення в одному рандомізованому дослідженні, де порівнювали рисперидон (4,9 мг/добу) і галоперидол (11,7 мг/добу) з подальшим 1-річним спостереженням дорівнював відповідно 0,6 і 4,1%. Немає сліпих, рандомізованих, довготермінових досліджень з порівняння інших сучасних середників.

Акатизія, що характеризується неспокоєм і тривожним збудженням, асоціюється практично із всіма нейролептиками. Цей ідіопатичний синдром часто плутають із психотичним збудженням, він зазвичай персистує протягом усього періоду застосування даних препаратів. Відсутність зв’язку з антидофамінергічними впливами дозволяє припустити, що блокада D2-рецепторів не пояснює акатизії, тоді як позитивні ефекти від використання ліпофільних β-адреноблокаторів центральної дії (наприклад, пропранололу) підтверджують залучення адренергічних систем.

Злоякісний нейролептичний синдром є рідкісним, потенційно небезпечним для життя нейротоксичним делірієм, який супроводжується гарячкою, нестабільністю вегетативних функцій, м’язевою ригідністю з вивільненням у кров великої кількості креатинкінази та міоглобінурією. Важливо підкреслити, що також наявні неповні форми злоякісного нейролептичного синдрому: наприклад, при прийомі клозапіну він проявляється нечітким гіпертонусом м’язів.

Ендокринні і метаболічні ефекти

Збільшення маси тіла є поширеним побічним ефектом деяких сучасних і конвенційних нейролептиків. В огляді літератури Allison at al. виявили такі середні збільшення цього показника за 10 тижнів лікування: клозапін — 4,45 кг, оланзапін — 4,15 кг, хлорпромазин — 2,58 кг, кветіапін — 2,18 кг (6 тижнів), рисперидон — 2,10 кг, галоперидол — 1,08 кг і зипрасидон — 0,04 кг. При застосуванні оланзапіну збільшення маси тіла має тенденцію досягати плато за 8-12 місяців. Це ускладнення часто вважають клінічно важливим лише при збільшенні маси понад 7%. У систематичному огляді Taylor і McAskill з’ясували, що ризик вищезгаданого ускладнення при призначенні оланзапіну, кветіапіну і рисперидону дорівнює 14-27% за 6-8 тижнів лікування і сягає 40% при тривалості терапії 3,5 року. Рівень підвищення маси тіла більш ніж на 10% при прийомі клозапіну, оланзапіну і рисперидону становив відповідно 27-60% за 3-12 місяців, 15% за 8 тижнів і 6% за 8 тижнів. Відсутність довготермінових порівнянь не дає нам можливості точніше оцінити ступінь і важкість підвищення маси тіла при терапії конкретними нейролептиками. Проте доступні дані дають підставу стверджувати, що його ризик найвищий при використанні клозапіну і оланзапіну, ймовірно, середній при лікуванні кветіапіном і слабими конвенційними антипсихотиками, дещо менший при дії сильних препаратів, включаючи рисперидон, і мінімальний при терапії арипіпразолом, моліндоном і зипрасидоном. У більшості пацієнтів спостерігають помірне збільшення маси тіла, хоч інколи воно і є потенційно масивним і важкоконтрольованим. Особливо високий ризик у дітей. Механізми, які стосуються цього, а також інших метаболічних ускладнень, ймовірно, включають седацію, неактивність, специфічні блокуючі впливи на Н1- і 5-НТ-рецепори, а також чинники, пов’язані із самим психіатричним розладом.

З використанням сучасних нейролептиків також асоціюються гіперліпідемія і гіперглікемія з подальшим цукровим діабетом 2-го типу. Рівні даних ускладнень, хоча точно і не обчислені, ймовірно, коливаються залежно від терапії конкретним середником. Використавши науково-дослідну базу загальномедичної практики Великобританії, Koro et al. визначили ризик гіперліпідемії і діабету при застосуванні оланзапіну в 3,4 (95% ДІ 1,8-6,4) і 4,2 (95% ДІ 1,5-12,2) рази вищий порівняно зі звичайними антипсихотиками і в 4,6 (95% ДІ 2,4-8,9) та 5,8 (95% ДІ 2,0-16,7) разів вищий порівняно з відсутністю лікування психотропами. При вивченні рисперидону ризик був набагато нижчий, становивши 0,81 (95% ДІ 0,4-1,5) і 1,6 (95% ДІ 0,7-3,8) від ризику конвенційних нейролептиків, та 1,1 (95% ДІ 0,6-2,1) і 2,2 (95% ДІ 0,95-2,0) від ризику при відсутності лікування психотропами. В іншому дослідженні Lambert et al. виявили підвищений ризик діабету, асоційованого з оланзапіном, порівняно з конвенційними антипсихотичними засобами, проте результати були менші, як у повідомленнях Koro et al. Це стосувалося і клозапіну. Що ж до ризику при терапії кветіапіном і рисперидоном, то він статистично не відрізнявся від антипсихотиків старшого покоління. У цілому виглядає таким чином, що ризик розбалансувань вуглеводного і ліпідного метаболізму найвищий при застосуванні клозапіну і оланзапіну, ймовірно, середній — кветіапіну і слабих конвенційних агентів типу хлорпромазину і тіоридазину і найнижчий — арипіпразолу, рисперидону і зипрасидону, а також галоперидолу та інших конвенційних нейролептиків. Ризик гіперліпідемії і гіперглікемії асоційований зі збільшенням маси тіла, але не обов’язково від неї залежить. Наслідки довготермінової фармакотерапії антипсихотичними агентами, які підвищують ризик медичних ускладнень, стають предметом усе більшого занепокоєння і, ймовірно, можуть бути набагато небезпечнішими порівняно з екстрапірамідними симптомами, асоційованими зі старішими нейролептичними ліками.

Помірна гіперпролактинемія є поширеним ускладненням дії конвенційних нейролептиків. Серед сучасних препаратів цей ефект проявляється лише при терапії рисперидоном, який може підвищувати рівні пролактину до величин, близьких зі співмірними дозами галоперидолу. Згідно з повідомленнями середня поширеність гіперпролактинемії у хворих, які приймають старіші антипсихотики чи рисперидон, сягає 60% у жінок і 40% у чоловіків. Рівень споріднених ускладнень, наприклад, аменореї, галактореї, еректильної і еякуляторної дисфункцій, становить 10-15%. Арипіпразол, клозапін і кветіапін практично позбавлені цього ефекту і тому можуть бути корисні в пацієнтів з побічними ускладненнями пролактинового генезу (аменореєю, галактореєю, гінекомастією або статевими розладами) чи пролактин-залежною метастатичною карциномою грудної залози.

Серцево-судинні ефекти

Кілька антипсихотичних агентів асоційовані з погіршенням факторів ризику серцево-судинних захворювань, включаючи збільшення маси тіла, гіперглікемію і гіперліпідемію. Окрім гіпотензивних впливів (таблиця 4), у літературі описано випадки підвищення артеріального тиску в пацієнтів зі збільшенням маси тіла.

Таблиця 4. Переваги і ризик сучасних і конвенційних нейролептиків*

Характеристика Сучасні нейролептики Конвенційні нейролептики за силою+
Арипіпразол Клозапін Оланзапін Кветіапін Рисперидон Зипрасидон Сильні Помірної дії Слабі
Ефективність у поняттях:

Позитивних симптомів

++

+++

+++

++

+++

+++

+++

+++

+++

Негативних симптомів

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Загострень

++

+++

+++

?

+++

?++

++

++

++

Побічні ефекти:

Холінолітичні

0

+++

+

0

0

0

0

++

+++

Реполяризація серця

0

0

0

0

0

+

0

0

++

Гіпотензія

+

+++

++

++

+++

+

+

++

+++

Гіперпролактинемія

0

0

+

0

++

+

++

++

++

Цукровий діабет 2-го типу

+

++

++

+

+

+

+

+

+

Статеві дисфункції

+

++

++

+

++

+

++

++

+++

Збільшення маси тіла

0

+++

+++

++

+

0

0

+

++

ЕПС$

+

0

+

0

++

+

++++

+++

++

ЗНС

?

+

+

+

+

+

+++

++

+

Примітки: ЕПС — екстрапірамідні симптоми (дистонія, брадикінезія, тремор, акатизія, дискінезія), ЗНС — злоякісний нейролептичний синдром (гарячка, делірій, нестабільні вітальні показники, різні ступені м’язевої ригідності). *Перевага чи ризик: ++++ = дуже високі, +++ = високі, ++ = помірні, + = низькі, 0 = незначні, ? = погано визначаються. +Прикладами сильних конвенційних агентів є флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, трифторо­перазин; помірної дії — локсапін і зуклопентиксол, і слабих — хлорпромазин, метотримепразин і тіоридазин. ++Ризик загострення знижувався за 1 рік порівняно з плацебо. Недоступні дані довготермінових порівнянь з іншими антипсихотичними середниками. $Акатизія може траплятися і при використанні сучасних нейролептиків.

Аналіз 113 пацієнтів з біполярним розладом, які приймали оланзапін протягом кількох місяців, засвідчив збільшення на 13,1% (11 мм рт. ст.) і 9,4% (5,9 мм рт. ст.) показників відповідно систолічного і діастолічного тиску в тих, хто мав вищі від середнього зміни індексу маси тіла (ІМТ). Артеріальний тиск не змінювався у хворих з нижчими від середнього змінами ІМТ.

Деякі нейролептики пов’язані з подовженням реполяризації шлуночків, що відображається у пролонгації інтервалу QT на електрокардіограмі. Останнє пов’язане з підвищеним ризиком поліморфних шлуночкових тахікардій (torsades de pointes) і раптової серцевої смерті. Точний ризик подовження інтервалу QT для конкретних протипсихотичних препаратів невідомий, але він може виникати при терапії як старішими, так і сучасними агентами. Серед перших через це ускладнення практично повністю відмовилися від тіоридазину і мезоридазину, серед других зипрасидон може стати небезпечним при поєднанні з іншими ліками, які викликають пролонгацію інтервалу QT, проте при монотерапії він не асоціюється з підвищенням ризику серцевих аритмій чи смерті. Дія на інтервал QT набагато вираженіша при поєднанні нейролептиків з ліками, що подовжують цей параметр. Список останніх доволі великий, загалом він включає антиаритмічні середники I і III класу, трициклічні антидепресанти і деякі антибіотики.

Проблемними є результати, які пов’язують сучасні антипсихотичні препарати з підвищенням ризику смерті, ішемії головного мозку та інсульту у хворих похилого віку, які приймають ці середники з приводу психотичних змін або збудження при деменції. На основі даних 17 плацебо-контрольованих досліджень сучасних нейролептиків (арипіпразолу, оланзапіну, кветіапіну і рисперидону) із залученням 5106 старших пацієнтів із психозом на фоні деменції Адміністрація з ліків та харчових продуктів (FDA) США видала застереження щодо 1,6-1,7-разового збільшення ризику смерті, асоційованого зі всіма сучасними антипсихотиками, включаючи клозапін і зипрасидон. У цілому середній рівень смертності дорівнював 4,5% при терапії сучасними нейролептиками і 2,6% при використанні плацебо протягом 10 тижнів. Ризик смерті в досліджуваній популяції при застосуванні конвенційних антипсихотичних ліків залишається невідомим. Стосовно інсульту і транзиторної ішемії головного мозку їх частота в 4 плацебо-контрольованих дослідженнях становила 3,3% при терапії рисперидоном і 1,1% при застосуванні плацебо (відносний ризик [ВР] 3,30, 95% ДІ 1,43-7,70). У 5 інших дослідженнях ризик цереброваскулярних ускладнень дорівнював 1,3% при лікуванні оланзапіном і 0,4% у плацебо-групах (ВР 3,04, 95% ДІ 0,70-13,3; р=0,043 при групуванні за статтю, віком і типом деменції). Проте великий ретроспективний аналіз не виявив значущої різниці між 14 865 пацієнтами похилого віку, які приймали старіші конвенційні нейролептики, і 13 503 особами, що приймали рисперидон (ВР 1,04, 95% ДІ 0,82-1,31), 3459 особами, що приймали оланзапін (ВР 0,91, 95% ДІ 0,62-1,32), чи 883 особами, які застосовували кветіапін (ВР 0,78, 95% ДІ 0,38-1,57). За відсутності нелікованих контрольних груп ці дані непереконливі стосовно потенційного ризику старіших антипсихотиків, а результати порівнянь із сучасними агентами сьогодні недоступні.

Висновки

Сучасні нейролептики (таблиця 1) є корисним терапевтичним вибором, а при їх застосуванні ризик екстрапірамідних ускладнень у цілому нижчий, ніж при терапії старішими антипсихотичними засобами (таблиці 3, 4). Як група вони дуже різноманітні як фармакологічно (таблиця 2), так і за ризиком специфічних побічних ефектів (таблиця 4). Загалом вони не демонструють якихось переваг в ефективності та переносимості (таблиця 4). Деякі з цих середників мають потенційно важливі побічні ефекти, пов’язані зі збільшенням маси тіла, діабетом, гіперліпідемією і гіпертензією. Як група вони набагато дорожчі від конвенційних препаратів, причому деякі з останніх доступні у вигляді генериків. Доцільно розглядати застосування нейролептика з будь-якої групи, як старішого, так і сучасного, у терапії психотичних розладів, інформуючи пацієнтів та їх родичів про відносні переваги, ризик і витрати стосовно конкретного препарату.

Підготував Юрій Матвієнко