РОЛЬ ГЛІМЕПІРИДУ*
В ЕФЕКТИВНІЙ ТЕРАПІЇ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ

Скорочений виклад

Devis S.N.
The Role of Glimepiride in the Effective Management of Type 2 Diabetes.
Journal of Diabetes and its Complications 2004; 18: 367-376.


*Препарат зареєстрований в Україні компанією "Авентіс" під назвою АМАРИЛ.


1.ВСТУП

Поширеність дібету 2 типу зростає. Вчасна діагностика хвороби і терапія, спрямована на нормалізацію показників вуглеводного обміну, — критично важливі для стримування прогресування діабету та уповільнення розвитку мікроваскулярних та макроваскулярних ускладнень.

Щоб досягнути компенсації, застосовують ступінчастий терапевтичний підхід, що починається з дієти та додаткових фізичних навантажень. Коли ці засоби перестають забезпечувати нормальні показники глікемії, додають пероральні протидіабетичні препарати та інколи інсулін. У терапії діабету 2 типу застосовують різні фармакологічні препарати, зокрема похідні сульфонілсечовини першого і другого покоління (глімепірид, гліпізидта глібурид), бігуаніди (метформін), інгібітори а-глюкозидази (акарбозу та міглітол), тіазолідинедіони (піоглітазон та розиглітазон), аналоги меглітиніду (репаглінід), амінокислотні похідні D-фенілаланіну (натеглінід) та інсулін.

Ця стаття присвячена огляду ролі препаратів сульфонілсечовини в терапії діабету 2 типу з акцентом на глімепірид — найновіший препарат сульфонілсечовини другого покоління.

2. ПОКАЗНИКИ ЕФЕКТИВНОСТІ ТЕРАПІЇ ДІАБЕТУ 2 ТИПУ

Рекомендовані рівні основних глікемічних показників, а також параметрів ліпідного обміну та артеріального тиску подані в таблиці 1.

3. ОГЛЯД ПРЕПАРАТІВ СУЛЬФОНІЛСЕЧОВИНИ

Препарати сульфонілсечовини першого покоління з’явилися на ринку близько 40 років тому, нині їх призначають рідко. Водночас препарати другого покоління застосовують широко. Вони найбільш ефективні в дебюті цукрового діабету, коли пацієнти ще мають певну залишкову секрецію інсуліну. Усі препарати сульфонілсечовини мають подібну хімічну структуру, однак у результаті деяких структурних змін препарати другого покоління набули нових унікальних якостей. Зокрема, всі ці препарати мають вищу селективну здатність до взаємодії з рецепторами β-клiтин, що обумовлює їх вищу терапевтичну активність і, відповідно, можливість застосування нижчих, порівняно з попередниками, доз.

4. ОГЛЯД ГЛІМЕПІРИДУ

4.1. Механізм дії

Подібно до інших пероральних стимуляторів секреції інсуліну глімепірид взаємодіє з рецепторами АТФ-залежних калієвих каналів на поверхні р-клітин підшлу нкової залози. Закриття цих каналів та деполяризація мембрани спричиняють відтік калію, притік кальцію та вивільнення інсуліну. Від інших похідних сульфонілсечовини глімепірид відрізняється тим, що на поверхні β-клiтин взаємодіє з білковою субодиницею рецептора сульфаніламіду масою 65 кДа. Більшість інших похідних сульфонілсечовини взаємодіють з іншою структурною білковою субодиницею — масою 140 кДа. Порівняно з глібуридом афінність до рецепторів [5-клітин у глімепіриду суттєво нижча. Асоціація з рецепторами відбувається у 2–3 рази, а дисоціація — у 8–9 разів швидше порівняно з глібуридом. Взаємодія глімепіриду з білковою субодиницею рецептора масою 65 кДа обумовлює слабший ефект блокування рецептора порівняно з іншими препаратами сульфонілсечовини і, відповідно, меншу здатність спричиняти гіпоглікемії.

Таблиця 1. Показники ефективності терапії пацієнтів з діабетом

Рекомендовані рівні
Показники глікемії
Препрандіальна глікемія 4,4–7,2
Постпрандіальна глікемія (пік) <10 ммоль/л
А1С <7%
Артеріальний тиск < 130/80 мм. рт. ст.
Ліпіди
Ліпопротеїди низької густини <100 ммоль/л
Тригліцериди <150 ммоль/л
Ліпопротеїди високої густини <40 ммоль/л

Адаптовано з рекомендацій Американської діабетичної асоціації (2003)

4.2. Фізіологічні ефекти глімепіриду

4.2.1. Кінетика глюкози

Частота гіпоглікемій при застосуванні глімепіриду суттєво нижча порівняно з гліпізидом та глібуридом. У нещодавно проведеному клінічному дослідженні частота гіпоглікемій у групі пацієнтів, що вживали глімепірид, становила 7% порівняно з 33% в групі пацієнтів, що вживали глібурид. За результатами ретроспективного аналізу пацієнтів, хворих на діабет, у Німеччині, яким глімепірид та глібурид призначали з приблизно однаковою частотою, кількість важких гіпоглікемій (рівень глікемії нижчий за 2,7 ммоль/л та потреба у сторонній допомозі) була нижчою в групі глімепіриду (0,86 порівняно з 5,6 на 1000 людино-років).

Є кілька пояснень нижчої частоти гіпоглікемій при вживанні глімепіриду. Одне з них — менша афінність з’єднання з рецептором порівняно з іншими похідними сульфонілсечовини. У дослідах на тваринах вживання глімепіриду, так само як інших препаратів сульфонілсечовини, спричиняло двофазний характер секреції інсуліну: швидкий і короткотривалий початковий пік з наступною тривалою фазою секреції. При вживанні глімепіриду початковий пік був швидшим і коротшим, ніж при вживанні глібуриду, до того ж при зниженні рівня глікемії секреція інсуліну зменшувалася.

Унаслідок цієї здатності глімепіриду рідше спричиняти гіпоглікемічні реакції він придатний до застосування в пацієнтів, схильних до гіпоглікемій, та в пацієнтів з нирковою недостатністю. Це також створює переваги для його використання в пацієнтів, у яких епізоди гіпоглікемії можуть бути особливо небезпечними, наприклад, в осіб похилого віку.

Низький ризик розвитку гіпоглікемії важливий також для пацієнтів, котрі інтенсивно тренуються. Було доведено, що у відповідь на фізичне навантаження глімепірид спричиняє активнішу фізіологічну відповідь порівняно з глібенкламідом: статистично достовірно знижувались рівні глікемії, інсуліну та С-пептиду. Супресія продукції ендогенного інсуліну, якою супроводжується вживання глімепіриду, може пояснити знижений ризик гіпоглікемії під час виконання фізичних вправ та після цього.

4.2.2. Вплив на першу та другу фази секреції інсуліну

Препарати сульфонілсечовини проявляють свій цукрознижуючий ефект шляхом прямого впливу на Р-клітини, стимулюючи секрецію інсуліну. З допомогою глюкозотолерантного тесту з болюсним введенням глюкози внутрішньовенно встановлено, що існує дві фази секреції інсуліну. Перша починається одразу ж після введення і триває 10 хвилин, друга — з кінця першої фази і триває доти, доки існує гіперглікемія (як звичайно, близько 120 хвилин після ін’єкції глюкози). Використовуючи гіперглікемічний клемп-метод, провели дослідження, що мали на меті вивчити обидві фази секреції інсуліну. Найновіші результати свідчать про позитивний вплив глімепіриду на обидві фази секреції інсуліну в пацієнтів з ожирінням і цукровим діабетом 2 типу.

4.2.3. Вплив на масу тіла

Глімепірид може ефективно регулювати рівень глікемії, не збільшуючи водночас масу тіла. Ретроспективний мета-аналіз кількох багатоцентрових, рандомізованих, подвійних сліпих, контрольованих досліджень не виявив схильності до суттєвого збільшення маси тіла в 1444 пацієнтів, які вживали глімепірид протягом 12 місяців (зміни маси в середньому становили 0,0 ± 3,4 кг). Під час великого обсерваційного дослідження, проведеного в Німеччині з участю більш як 22 000 пацієнтів, через 8 тижнів після початку терапії глімепіридом маса тіла знижувалась порівняно з базальними показниками в більшості пацієнтів.

4.2.4. Вплив на фактори ризику ураження вінцевих артерій

Ішемічне прекондиціювання — це корисний адаптаційний механізм у міокарді, що віддаляє розвиток інфаркту. Ліки, що пригнічують відкриття серцевих АТФ-залежних калієвих каналів, можуть мати негативний вплив на ішемізований міокард, нівелюючи канало-залежний компонент ефекту ішемічного прекондиціювання. Використання препаратів сульфонілсечовини викликало ряд застережень у клініцистів з огляду на їх потенційну здатність усувати ефект ішемічного прекондиціювання.

Здатність глібенкламіду блокувати АТФ-залежні калієві канали в деяких тканинах, у тому числі в гладкій мускулатурі судин, кардіоміоцитах та ендотелії судин, загальновідома. Однак глімепірид, на відміну від нього, селективно блокує калієві канали в підшлунковій залозі, не "зачіпаючи" екстрапанкреатичних тканин, — у серці, м’язах та гладкій мускулатурі. Це може пояснити, чому в дослідженнях на тваринах та людях вживання глімепіриду асоціюється з меншою частотою серцевих подій порівняно з вживанням інших препаратів сульфонілсечовини. Порівняння ефекту блокування судинних АТФ-залежних калієвих каналів глімепіридом та глібуридом у дослідженнях, проведених на людях, виявило, що глібурид блокував вазодилятацію у відповідь на ефект відкриття каналів діазоксидом, однак у випадку з глімепіридом цього не було. Дослідження впливу глімепіриду та глібуриду на розмір інфаркту ви дження передбачало 10-тижневу фазу добору дози з подальшою 12-тижневою фазою підтримуючої терапії. Середні базальні показники пацієнтів, що вживали гліме-пірид, були такими: РГН 11,6 ммоль/л, А1С 9,0% і ППГ 15,5 ммоль/л. Вживання глі-мепіриду спричинило зниження РГН в середньому на 2,5 ммоль/л і ППГ на 4 ммоль/ л більше, ніж вживання плацебо (Р< 0,001). Показник А1С знизився до 7,2% у 69% пацієнтів, що вживали глімепірид, і лише в 32% пацієнтів, які вживали плацебо.

Таблиця 2. Рандомізовані дослідження глімепіриду в пацієнтів з діабетом 2 типу

Дослідження Режим терапії Результати
Автори, рік n
Dills & Schneider, 1996 577 Глімепірид (1–16 мг × 1 p.) vs глібурид (1,25–20 мг × 1 р.) Суттєве зниження РГН та А1С порівняно з базальними показниками в обох групах. Зростання С-пептиду та інсуліну натще в групі глімепіриду менше, ніж у групі глібуриду
Draeger et al., 1996 1044 Глімепірид (1–8 мг × 1 р.) vs глібурид (2,5–20 мг × 1 p.) Суттєве зниження РГН та А1С порівняно з базальними показниками в обох групах. Менша кількість гіпоглікемічних реакцій при вживанні глімепіриду порівняно з глібуридом
Goldberg et al., 1996 304 Глімепірид (1, 4 чи 8 мг х 1 p.) vs плацебо Середні показники РГН, ППГ та АІС суттєво нижчі при вживанні всіх доз глімепіриду порівняно з плацебо (Р<0,001)
Rosenstock et al., 1996 416 Глімепірид (по 4 чи 8 мг × 2 p. або 6 мг × 1 р.) vs плацебо Середні показники РГН та А1С суттєво нижчі при вживанні всіх доз глімепіриду порівняно з плацебо (Р<0,001)
Sonnenberg et al., 1997 106 Глімепірид по 3 мг × 2 р. vs 6 мг × 1 р. Глікемічний контроль однаковий при використанні обох режимів
Schadeetal., 1998 249 Глімепірид (1–4, 6 чи 8 мг × 1 р.) vs плацебо Показники РГН, ППГ та АІС суттєво нижчі при вживанні всіх доз глімепіриду порівняно з плацебо (Р<0,001)
Ridle & Schneider, 1998 208 Інсулін + глімепірид по 8 мг × 2 р. vs інсулін + плацебо Інсулін + глімепірид спричиняли швидше поліпшення, ніж інсулін + плацебо. Потреби в інсуліні суттєво нижчі при вживанні глімепіриду порівняно з плацебо
Charpentier et al., 2001 372 Метформін 850 мг × 3 р. vs глімепірид 1–6 мг × 1 р. vs метформін 850 мг × 3 р. + глімепірид 1–6 мг × 1 р. Показники РГН, ППГ та АІС суттєво нижчі при використанні комбінованої терапії порівняно з монотерапією (Р<0,001). ППГ суттєво нижча при вживанні глімепіриду порівняно з метформіном (Р<0,001)
Riddle et al., 2001 30 Глімепірид 1 мг × 1 р. vs глібурид 2,5 мг × 1 р. Глімепірид спричиняв менш стрімке зниження рівня глікемії, ніж глібурид

Під час іншого мультицентрового, подвійно сліпого дослідження 416 пацієнтів з діабетом 2 типу, що раніше вживали препарати сульфонілсечовини, після 3-тижнево-го періоду включення, під час якого їм призначали плацебо, були розділені на групи, що вживали плацебо або глімепірид у чотирьох діапазонах доз (по 4 і 8 мг двічі на день та 8 і 16 мг раз на день) (Rosenstock et al., 1996). Терапія тривала 14 тижнів. У групі пацієнтів, що вживали плацебо, показник РГН зріс з 13 ммоль/л до 14,5 ммоль/л, тоді як у групі пацієнтів, що вживали глімепірид, він знизився на 4–5,8 ммоль/л залежно від дози, яку застосовували. Крім того, глімепірид знижував рівні ППГ на 5,6–6,6 ммоль/л порівняно з плацебо. Глімепірид поліпшував постпрандіальні показники С-пептиду та секреції інсуліну на 25%, водночас суттєво не впливаючи на рівні цих показників натще. Подібні результати отримали Sonenberg et al. (1997). У їх дослідженні глімепірид призначали раз на день. Загалом усі ці дослідження засвідчили, що глімепірид спричиняє зниження як рівня глікемії натще, так і постпрандіальної глікемії та ефективний при вживанні раз на день. Ці дані також засвідчили, що глімепірид може спричиняти клінічно значущі зміни постпрандіальних показників.

Ці результати підтвердили також інші багатоцентрові дослідження глімепіри-ду, зокрема, дослідження з участю 367 пацієнтів, проведене Gonzalez і Dutron (1999), та дослідження з участю 1020 пацієнтів, проведене Gatmendia і Fragoso (2000). Важливо, що Gonzalez і Dutron у своєму дослідженні продемонстрували драматичне зниження рівня глікемії на тлі деякого зниження маси тіла (з 70,8 ± 14,7 кг до 69,9 ±11,3 кг). Дані проте, що глімепірид може поліпшувати глікемічний контроль при одночасному зменшенні маси тіла, підтверджено й кількома іншими дослідженнями (Bugos et al., 2000; Scholz et al., 2001). Це справді дуже важливий ефект препарату, оскільки інтенсифікація терапії зі зниженням рівня глікемії до 10 ммоль/л і нижче (нирковий поріг для глюкозурії), як звичайно, асоціюється з суттєвим збільшенням маси тіла.

4.4.2. Дослідження в режимах комбінованої терапії

Зниження продукції інсуліну (так зване виснаження β-клітин) і втрата терапевтичного ефекту — це основні проблеми, з якими стикаються під час терапії діабету 2 типу. Дослідження UKPDS, що вивчало ефективність довготривалої терапії, продемонструвало, що внаслідок прогресування хвороби функція β-клiтин з часом знижується. У пацієнтів, що лікувалися лише дієтою, функція β-клітин за 6 років знизилась з 51% до 28%. Ті, хто вживав препарати сульфонілсечовини, через рік продемонстрували зростання функції Р-клітин з 46% до 78%, однак надалі в них відзначено зниження функції зі швидкістю, характерною для пацієнтів, лікованих лише дієтою, що становило на 6 році терапії 52%. Проте через 6 років від початку терапії панкреатична функція в них була вищою, ніж у тих, що отримували лише дієтотерапію чи терапію метформіном (рисунок 1).

img 1

В одному з досліджень застосування терапії низькими дозами похідних сульфонілсечовини (глібуриду) в пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози виявилось ефективним засобом зниження продукції глюкози та її концентрації в крові, що може свідчити про здатність такої терапії віддаляти початок діабету 2 типу (Baviri & Tayek, 2003). Ці дослідження заперечують твердження про те, що препарати сульфонілсечовини в пацієнтів з цукровим діабетом прискорюють загибель β-клітин. Незважаючи на успіх на початкових стадіях, терапевтичні програми, що включають дієту, додаткові фізичні навантаження та/або фармакотерапію, втрачають ефективність зі швидкістю 5–10% на рік. Тобто через 10 років від початку хвороби приблизно 50% пацієнтів з діабетом 2 типу не зможуть забезпечувати адекватний контроль глікемії без застосування екзогенного інсуліну. З огляду на прогресування хвороби в багатьох пацієнтів, що отримували монотерапію пероральними препаратами, через 3–5 років показники глікемії суттєво погіршуються. Раннє призначення інсуліну чи комбінування препаратів з різним механізмом дії, наприклад, похідних сульфонілсечовини з метформіном, акарбозою чи тіазолідинедіонами, вважають одним із способів уникнути втрати контролю за глікемією. Комбінована терапія з використанням інгібітору а-глюкозидази воглібози та похідних сульфонілсечовини подовжувала період доброго глікемічного контролю — довше, ніж цього вдавалося досягти, застосовуючи лише похідні сульфонілсечовини (Matsumoto et al., 2002).

Метформін та глімепірид, очевидно, найкраще придатні для комбінації з огляду на притаманний їм різний механізм дії. Метформін пригнічує продукцію глюкози в печінці та підвищує чутливість периферичних тканин до інсуліну, тоді як глімепірид головним чином стимулює продукцію інсуліну. Ці ліки, ймовірно, доповнюють одне одного у впливі на вуглеводний обмін, а також позитивно впливають на рівень ліпідів та масу тіла (DeFronzo & Goodman, 1995). За результатами одного клінічного дослідження з участю 372 пацієнтів з’ясувалося, що комбінація глімепіриду та метформіну значно ефективніше знижувала рівні А1С та ППГ, ніж вживання кожного препарату окремо (Charpentier et al., 2001). Доступні на нинішній день комбіновані фармацевтичні препарати — це "Глюкованс" (комбінація глібуриду та метформіну) та "Метагліп" (комбінація гліпізидута метформіну).

Комбінована терапія глімепіридом та тіазолідинедіоном також може забезпечити адекватний глікемічний контроль, суттєво зменшуючи концентрацію А1С в пацієнтів, у яких використання одного лише препарату сульфонілсечовини не давало змоги досягти цього (Rendell, Glazer & Ye, 2003).

Деякі пацієнти, що не "відгукуються" на комбіновану терапію пероральними препаратами, потребують інсулінотерапії. Традиційний підхід у таких пацієнтів передбачав відміну пероральної терапії та призначення інсуліну середньої тривалості дії. Цей підхід може створити проблеми, бо така інсулінотерапія не завжди забезпечує адекватні показники постпрандіальної глікемії. Збільшення дози інсуліну нерідко спричиняє підвищення апетиту, зростання маси тіла і формування "зачарованого кола", коли доза інсуліну щоразу збільшується. Альтернативний підхід — додавання інсуліну до терапії пероральними препаратами, що запобігає втраті глікемічного контролю в періоді добору дози інсуліну (Riddle, 1996, 1997). Призначення інсуліну у вечірні години має на меті знизити рівень глікемії натще вранці, тоді як вживання перорапьних препаратів нормалізує постпрандіальну гіперглікемію. Мета-аналіз 16 рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень з участю 351 пацієнтів, що вживали препарати сульфонілсечовини та інсулін, виявив, що показники РГН та А1С поліпшилися, залишаючись добрими навіть тоді, коли дозу інсуліну значно зменшували. До того ж не відзначено суттєвих змін маси тіла (Johnson et al., 1996).

В іншому дослідженні пацієнти, що не мали добрих показників глікемії на тлі вживання препаратів сульфонілсечовини, були рандомізовані на дві групи: одні вживали глімепіридта інсулін, інші — лише інсулін. Застосовували введення комбінованого інсуліну (70% НПХ + 30% простого) в одній вечірній ін’єкції. Порівняно з пацієнтами, що вживали лише інсулін, пацієнти, які вживали глімепірид у комбінації з ін’єкцією інсуліну, у вечірній час швидше досягали добрих показників глікемії, що підтверджувалось зниженням РГН та концентрації АІС при одночасному зменшенні потреби в інсуліні на 40% (Riddle & Schneider, 1998). Переваги комбінації глімепіриду раз на добу з одноразовим введенням інсуліну — нижча вартість та відсутність виражених гіпоглікемічних реакцій.

Поява нових препаратів інсуліну розширила можливості його використання в комбінації з пероральними препаратами. Ефективність комбінованої терапії з використанням глімепіриду та аналога інсуліну тривалої дії гларгіну нещодавно вивчали у відкритому дослідженні тривалістю 9 місяців, в якому взяли участь пацієнти, що раніше не вживали інсуліну. Одна група отримувала глімепірид, інша — глімепірид у комбінації з метформіном та ін’єкцією базального інсуліну гларгіну раз на добу (Schreiber & Russmann, 2002). Концентрації А1С знизились з 8,8% (базальний рівень) до 7,3 (Р<0,01), маса тіла залишалась стабільною і не відзначено несподіваних побічних явищ чи епізодів гіпоглікемії.

5. ВИСНОВКИ

Діабет 2 типу швидко стає одним з найпоширеніших захворювань у світі. Він може спричинити важкі ускладнення — сліпоту, ниркову недостатність, нейропа-тію, хвороби серця чи інсульт. Крім того, ураження судин у пацієнтів, хворих на діабет 2 типу, підвищує ризик ампутації кінцівок у майбутньому, сексуальних дисфункцій та інших проблем, що виникають унаслідок гіперглікемії та високих рівнів інсуліну чи ліпідів. Рання діагностика, ретельне спостереження та фармакотерапія можуть запобігти цим важким ускладненням діабету.

Зміна стилю життя включно з дієтичними обмеженнями та збільшенням фізичної активності — суттєві складові терапії діабету, але часто їх недостатньо для того, щоб забезпечити адекватний рівень гіперглікемії. У терапії діабету важливо намагатися досягти рекомендованих рівнів глюкози крові та А1С, щоб забезпечити нормальний метаболізм глюкози. Похідні сульфонілсечовини — ефективні препарати, що мають добру переносимість і використовуються вже багато десятиліть. Однак багато препаратів сульфонілсечовини другого покоління спричиняють гіпоглікемії та збільшення маси тіла і, отже, їх не варто використовувати в пацієнтів, схильних до гіпоглікемічних реакцій, з повнотою та порушенням функції нирок, Дослідження глімепіриду — найновішого препарату сульфонілсечовини другого покоління — дало можливість виявити ряд його характеристик, що можуть нівелювати ці обмеження. Крім того, доведено, що глімепірид, залишаючись безпечним, ефективно знижує показники ППГ, ГРН та А1С.

Підготував Ігор Грицюк